肥厚梗阻型心肌病的研究进展

[摘要] 肥厚型心肌病（HCM）是以心肌非对称性肥厚、心室腔变小为特征，以左心室血液充盈受阻、舒张期顺应性下降为基本病变的原发性心肌病，易发生较严重心律失常，约50%的患者发生猝死（SD）。目前，HCM通常被认为是一种基因突变所导致的常染色体显性遗传性疾病，已报道的相关突变超过900种，主要有β肌球蛋白重链基因、肌球蛋白结合蛋白C基因、心脏肌钙蛋白T基因等13个心脏肌节蛋白基因以及相关的线粒体基因，临床表型多样。通过药物和非药物治疗可以减轻患者症状、改善功能和生活质量。本文就肥厚梗阻型心肌病（HOCM）的致病分子机制、病理生理、梗阻机制及诊治的研究进展作一全面的综述。

[关键词] 心肌病；肥厚型；梗阻性；病因遗传学；病理生理；梗阻机制；治疗

[中图分类号] R542.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）10（b）-0022-04

肥厚型心肌病是一种相对常见的显性遗传性疾病，约50%患者有家族史，在我国发病率约为1/500[1]。肥厚型心肌病以不对称性心肌肥厚、心肌纤维肥大、排列紊乱为病理特征，其中，由于左心室流出道（LVOT）在静息或应激状态下出现血流动力学梗阻的被称为梗阻性肥厚型心肌病（HOCM），大约25%的HCM患者存在左心室流出道梗阻，提示患者预后不良，是青少年尤其是35岁以下运动员心源性猝死（SCD）的最常见原因[2]。HCM 在世界范围内的人群发病率约为0.2%[3]，患者年死亡率约为1%[4]。HCM是致病基因、修饰基因、环境等因素共同作用的结果。本文就HOCM的致病分子机制、病理生理、梗阻机制及诊治的研究进展作一全面综述。

1 病因遗传学

分子遗传学研究发现，编码肌小节结构蛋白的基因突变是肥厚型心肌病的根本病因，数个基因中的一个发生突变即可致病[5]，大约50%的HCM患者是由于心肌肌小节蛋白基因突变所致。与基因突变有关的肥厚型心肌病在分子水平上是一种“肌小节疾病”[6]，编码肌小节蛋白的基因突变是肥厚型心肌病形成的分子基础[7]。已发现和报道13个突变基因和超过400个位点突变与HCM的发病有关[8]，其中有11种是编码肌小节结构蛋白的基因[9]。8个常见的致病基因导致50%的病例，编码β肌球蛋白重链的MYH7基因及编码心脏肌球蛋白结合蛋白C的MYBPC3基因为HCM最常见的两个致病基因，已报道与HCM相关的MYH7突变超过180个[10]，在心肌的能量供应产生中具有重要的作用，MYH7突变引起的HCM占35%～50%[11]。MYBPC3基因突变引起的HCM 占20～25%[12]。心脏肌钙蛋白T（TnT）是一种重要的调节蛋白，该基因突变引起的HCM 约占15～20%[11]，这类患者具有心肌肥厚程度轻、猝死发生早、预后不良的特点。其他与HCM 相关的基因还包括肌钙蛋白I3 基因（TnI3）、α-原肌球蛋白基因（TPM1）、肌球轻链蛋白基因（MYL2、MYL3）及心脏肌动蛋白基因（ACTC1）等，这些基因突变引起的HCM 所占比例相对较小，每个基因占1%～5%甚至更少。研究还发现，核基因编码的线粒体磷酸载体蛋白（PiC）Gly72Glu同质性突变导致HCM患者的肌肉线粒体ATP合成障碍[13]。HCM与其他疾病一样，即使同一个家族或不同家族携带同一突变是否发病，个体之间差异很大，不同的基因突变也可有同样的临床表现，这些差异与环境因素、性别差异、遗传因素、不同的致病与修饰基因、表观遗传因素有关。

多种因素参与了HCM的发生和发展过程。已发现HCM患者体内存在儿茶酚胺活性增强和环磷酸腺苷的储存减少。美国国家心肺血液中心的研究发现，HCM患者中33%心室间隔及心房肌的钙拮抗剂受体增加，胞质内钙调节机制异常可能参与HCM发病过程。另外，HCM患者血浆中去甲肾上腺素、心钠素和脑钠肽浓度均显著增高，其中，脑钠肽浓度可以反映心室内压力阶差和左心室舒张功能不全，而心钠素只反映左心室舒张功能不全。

2 病理和病理生理

HOCM患者通常表现为室间隔增厚为主、心室壁其他各部分正常或不同程度增厚，整体心室心肌形态呈现复杂多样。典型的病理表现为心肌显著肥厚和心室腔缩小，并且以左心室肥厚多见，显微镜下可见心肌纤维粗大、交错排列。病理生理改变的特点是动力性压力阶差的存在，最初认为这种压力阶差为主动脉瓣下区的肌性括约肌作用所致，目前认为是面对肥厚室间隔的二尖瓣前叶收缩期前向运动（SAM）导致原已狭小的左心室流出道（由显著肥厚的室间隔，或因二尖瓣位置异常引起的狭窄）进一步狭窄。当流出道存在压力阶差时，左心室射血受到机械性梗阻，为二尖瓣前向运动跨越流出道，在收缩中期与室间隔接触所致。而舒张功能不全为HCM最具特征性的病理生理改变，大多数HCM患者，无论是否有临床症状的出现，均可出现心室舒张功能异常[14]。心肌间质纤维化和心肌细胞排列紊乱使室壁僵硬度增加，引起心室弛缓及扩张异常从而导致心室舒张充盈改变，心室充盈压升高，使舒张充盈时间推迟，降低了心室舒张速度，导致心室舒张功能异常。而引起心肌缺血的主要原因是肥厚心肌心壁内冠状动脉异常，血管内径缩小且血管壁增厚，使血管舒张储备力受损，心肌需氧量增加，尤其是存在流出道压力阶差患者，可反复引起室壁张力增高和增加心肌氧耗以及收缩期主动脉的高速血流对冠状动脉血流的抽吸作用，促使心肌缺血坏死和纤维化，形成恶性循环，最终导致心力衰竭。主动脉瓣下压力阶差>30 mm Hg，可成为HOCM患者猝死、产生心力衰竭、脑卒中的独立预后因素。有文献指出，安静时流出道压力阶差>30 mm Hg，总死亡危险增加。此外，心房负荷的增加、二尖瓣返流、肥厚心肌质量的增加、心肌缺血，可导致多种形态的心律失常，以房性心律失常多见，占35%～50%。房性和室性心律失常是HOCM患者死亡的重要原因之一。

3 梗阻机制

肥厚型心肌病根据其左心室流出道内的血流动力学特点可分为梗阻性与非梗阻性。而HOCM主要特点为左室与主动脉流出道压差超过50 mm Hg。根据梗阻发生在LVOT的不同部位，包括：（1）二尖瓣水平梗阻。最常见，二尖瓣前叶收缩期前向运动（SAM）是HOCM患者LVOT梗阻的主要原因。而SAM的原因有室间隔肥厚致乳头肌位置发生变化以及二尖瓣在左室流出道的位置异常，致使二尖瓣向室间隔靠拢；（2）左心室中部梗阻。与室间隔中部、乳头肌肥厚和左室心尖部室壁瘤形成有关，左室中部梗阻时，收缩期在左心室形成两个心腔，上端心腔的血流射入主动脉，心尖部形成的高压腔血流在舒张早期反流入左心房；（3）心尖部梗阻。由心尖肥厚肌肉的过度收缩所致，可导致极高的压力阶差；（4）右室流出道梗阻。较少见，当右室的肥厚心肌收缩时，将血液射入由室上嵴及中隔旁肌束带构成的相对狭小的右室流出道而导致梗阻。大约50%的HCM患者可出现动力性LVOT梗阻，同时伴SAM现象。因此，所有HCM患者都应检测LVOT压力，以早期发现隐匿性流出道梗阻的高危患者[15]。可采用药物激发试验（如输注多巴酚丁胺）和运动激发试验[16]，目前推荐和提倡的方法为运动激发试验，其最符合人体生理变化，而输注多巴酚丁胺可能出现假阳性，一般不主张应用[17]。

4 临床表现

临床症状及体征与年龄相关，年龄越大，症状、体征越多。HOCM主要临床表现为：舒张功能障碍、心力衰竭、快速型心律失常、心房颤动（发生率至少为20%，是引起栓塞的主要原因）及心源性猝死，症状表现为劳力型呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥、猝死等。梗阻型与非梗阻型患者的临床表现无明显差异，梗阻型患者胸闷胸痛的表现更明显。HOCM患者易发生多种形态的室上性心律失常、室性心动过速、心室颤动甚或心源性猝死，心房颤动、心房扑动等房性心律失常也较常见。猝死的主要危险因素是恶性心律失常、室壁过厚、流出道阶差超过50 mm Hg。多数患者可长期无明显症状，心源性猝死往往是HOCM患者的首次症状表现[18]。心脏收缩期杂音为HOCM的常见体征，以胸骨左缘明显，向心尖部传导但无颈部传导，杂音强度与梗阻程度有关，站立时、Valsalva动作、硝酸酯类等增加心肌收缩力或减轻心脏负荷可使杂音增强，反之则杂音减弱。

5 诊断及辅助检查

超声心电图（UCG）：UCG是目前诊断HOCM常用且最重要的无创检查方法，敏感性和特异性较高，可直观地判定心肌肥厚的部位和程度、心功能及流出道压力阶差，其典型的UCG改变为：（1）室间隔非对称性肥厚≥15 mm，室间隔厚度/左室游离壁厚度≥1.3；（2）SAM征阳性；（3）LVOT狭窄，一般小于20 mm；（4）主动脉瓣收缩中期呈部分性关闭；（5）彩色多普勒血流显像可评价左心室压力阶差、二尖瓣反流，左心室压力阶差>30 mm Hg。近年来心脏声学造影技术的发展，提高了超声诊断的准确性，它能清晰的显示解剖结构、心内膜边界及心功能、血流信息和心肌灌注。

心脏核磁（MR）：MR可全面清晰地观察左心室各个节段心肌肥厚的范围及程度，可以直观反映心室壁肥厚和室腔变窄，多数表现为心肌影像增强。对于特殊部位心肌壁肥厚和对称性肥厚更具有诊断价值。尤其是心尖部心肌病变，MRI优于超声心动图。

心电图：HOCM患者的心电图改变可早于超声表现，为青年人HOCM的早期诊断提供线索。30%～50%的患者Ⅱ、Ⅲ、aVF及V4～6导联上出现深而窄的Q波（<0.04 s），Sv1+Rv5呈有意义的增大，提示左心室前壁肥厚。胸前导联QRS电压增高伴倒置T波逐年加深，反应心尖部室壁厚度变化。动态心电图检查有助于发现室性期前收缩、心房颤动、室上性心动过速、非持续性室性心动过速等心律失常，19%～36%检出无症状性阵发性室性心动过速。因此对是否合并恶性心律失常，对其危险分层评估有一定意义。

心内膜心肌活检：心肌细胞畸形肥大，排列紊乱有助于诊断。

基因检测：基因检测可以早期诊断，其特异性达99.9%，是肥厚型心肌病诊断的金标准，但敏感性为50%～70%[17]。

6 治疗

HOCM 的治疗是一个长期甚至终生的过程，治疗原则是减轻LVOT梗阻，弛缓肥厚心肌，缓解症状，抗心律失常，预防猝死。许多HOCM患者常无重要症状，通常无需治疗干预。对仅有轻度症状的患者可予以药物控制。对药物治疗无效，且LVOT 梗阻较重的 HOCM 患者，可考虑非药物治疗。

6.1 药物治疗

主要的治疗药物包括以下几种：（1）β受体阻滞剂。β受体阻滞剂是治疗HOCM患者的一线药物，有效率可达60%～80%。其通过减慢心率，降低心肌收缩力，减轻收缩期二尖瓣的前向运动，延长舒张期， 延长心室充盈时间，使心肌有效灌注时间延长，心肌耗氧量减少，减小流出道压差，其本身还具有抗心律失常作用。使用β受体阻滞剂从小剂量开始，目标心率为60 /min。（2）钙离子通道阻滞剂。通过阻断心肌细胞钙离子通道 ，降低心肌收缩力，改善心肌顺应性，从而改善心室舒张功能。常用有维拉帕米、地尔硫 。与β阻滞剂合用时，二者负性肌力作用增加，可能会引起严重的窦性心动过缓及房室传导阻滞，故一般不推荐二者联合应用。（3）丙吡胺。对于不能耐受β受体阻滞剂、钙拮抗剂的治疗，已出现呼吸困难，运动受限患者，国外建议用丙吡胺，丙吡胺为Ⅰa类抗心律失常药物，其通过减弱心肌收缩力，提高周围血管阻力而改善心脏的舒张功能，还可治疗HOCM并发的心律失常，其单独使用时致心律失常作用较小。因其有较强的负性肌力作用，合并心力衰竭时应慎用。西苯唑啉亦为Ⅰ类抗心律失常药，可改善HOCM 患者心脏舒张功能，且其抗胆碱能作用较弱，可用于治疗左室中部梗阻性 HCM。另有研究结果表明，醛固酮可能是 HCM 突变基因与临床表型之间的一座重要桥梁，醛固酮受体拮抗剂如螺内酯等或可成为治疗 HCM 的新型药物。不推荐血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），它们仅适合没有左心室流出道梗阻的患者，出现明显心功能不全、心脏扩张的终末阶段疾病时可适当应用。伴有梗阻和瓣膜损伤、反流的患者是感染性心内膜炎的危险人群，尽管其发病率不高，但预后差、病死率较高，对那些梗阻严重、瓣膜功能不全的患者应在抗感染的基础上积极手术治疗，以减少死亡率。建议对流出道梗阻程度严重并伴有瓣膜明显损伤的患者预防心内膜炎。

6.2 非药物治疗

对药物治疗无效、有明显症状且LVOT梗阻严重患者，即应考虑非药物治疗，非药物治疗方法主要有以下几种：

外科手术治疗：对静息流出道压差>50 mm Hg（青少年>75～100 mm Hg），并且有明显心功能不全者，通过切除部分肥厚心肌，解除机械梗阻，修复二尖瓣反流，可有效降低压力阶差，明显解除或缓解心力衰竭，是有效的治疗方案，但心律失常是常见的术后并发症[19]。

经皮室间隔心肌化学消融术（PTSMA）：其原理是通过导管注入无水酒精，闭塞冠状动脉的间隔支，使其支配的肥厚室间隔心肌缺血坏死，使心室流出道梗阻消失或减轻，从而改善HOCM患者的临床症状[20]。该治疗方法微创和相对安全，并发症在不断减少，其主要并发症是需要永久起搏器置入的完全性房室传导阻滞。其近期疗效可靠，但其是否可以改善患者的长期预后，是否优于传统的外科手术及DDD起搏器安置术，尚未有定论[21]。对于年龄<40岁，室间隔厚度30 mm以下，左心室流出道压力阶差低于50 mm Hg，无心力衰竭的患者，不建议做消融治疗。

双腔心脏起搏治疗：对于发生急性呼吸困难、胸痛等症状，超声证实静息流出道压力阶差>30 mm Hg的患者，双腔起搏通过改变心室收缩顺序而降低压力阶差，减轻左心室流出道梗阻。尤其是老年患者疗效明显，但不推荐做为首选治疗。

埋藏或自动心脏复律除颤器（ICD）：尽管外科手术和PTSMA均可减轻HOCM患者的症状，提高生活质量[22]，但仍有较高的死亡率。HOCM患者主要危险因素的存在即心脏骤停（心室颤动）存活者，未成年猝死的家族史，晕厥史，自发性持续性室性心动过速，运动时低血压，恶性基因型患者对猝死有重要的预测价值，近年来主张应用ICD预防[23]，置入ICD能有效终止致命性室性心律失常，恢复窦性心律，提高HCM高危患者生存率，是预防猝死的最有效措施。

心脏移植：终末期心衰的患者可考虑心脏移植，为治疗的最后选择，目前尚不能普遍开展。

6.3 并发症的治疗

心律失常：心房颤动是HOCM的重要并发症，可触发致命性室性心动过速，亦可形成左心房血栓，是导致脑卒中的主要原因，因此，抗心律失常治疗能有效的改善左心室充盈，预防猝死。胺碘酮是治疗和预防HOCM患者心房颤动复发的最有效药物。

心力衰竭：小剂量利尿剂可减轻肺淤血症状，发展至终末期的患者，药物治疗应采用标准的抗心力衰竭治疗，包括利尿剂、ACEI和洋地黄治疗，对于无心力衰竭的HOCM患者应避免使用这三种药物，因为它们可加重LVOT的梗阻。

目前所有的治疗方法均不能根治HOCM，应根据患者症状及梗阻情况实施个体化治疗，选择合理、有效、风险低的治疗方案。

7 预防与展望

HCM基因诊断技术在国外已经成熟且被广泛应用，对患者家族成员和怀孕患者进行妊娠早期的基因检测可以早期诊断，但如何预防疾病发生及基因突变对预后的预测价值仍然面临着很大的挑战。我国这方面研究工作开展较少，需要开展中国HCM基因突变谱的研究，进行突变与临床表现的关联研究，探讨能否通过基因突变预测患者的预后。而HOCM的遗传及分子生物学发病机制尚处于研究阶段，尚有30%以上的致病基因没有发现。其病理生理及临床表现复杂，进一步的分子遗传学研究对HOCM的早期诊断及治疗有重要意义。阻止突变基因表达或校正突变基因，RNA催化技术使突变基因功能缺失，可能是一种理想的治疗选择。基因治疗有望通过抑制基因突变，使其编码的蛋白失活而成为HOCM的根治手段。

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（收稿日期：2012-07-05 本文编辑：陈 俊）