磷酸肌酸在心肌梗死中的应用

【摘要】 磷酸肌酸一种高能磷酸化合物，与所有肌细胞包括心肌细胞在内的能量代谢密切相关，它作为细胞内ATP储存和转运的载体，对维持ATP浓度的稳定，起到能量缓冲剂的作用，从而保证细胞能应对缺血缺氧等不良刺激，维持组织正常的生理功能。目前在急性心肌梗死中有着广泛的应用，在心肌急性缺血时，不管单独应用还是联合再灌注治疗时均可以减少心肌酶的释放，缩小心肌梗死面积，降低心律失常的发生，改善心室重构，从而明显改善心脏功能，同时还可预防抑郁症的产生，提高对体力活动的耐受力，降低死亡率，对于心肌梗死的预后有着较好的改善作用，大剂量的应用磷酸肌酸同样有着良好的效果和耐受性。

【关键词】 磷酸肌酸； 心肌再灌注； 并发症； 预后

急性心肌梗死是由各种原因造成冠状动脉突然阻塞从而引起心肌严重的缺血和坏死。随着溶栓和介入技术的应用，心肌梗死的死亡率有所下降，但仍是威胁人类健康、致死的主要原因。磷酸肌酸（Phosphocreatine， Pcr）是参与细胞能量代谢的重要物质之一，也是细胞重要的能量供应源，它在能量代谢中起到储存和转运ATP的双重功能，而ATP是任何细胞代谢过程中最主要的能量源，现临床上主要用于治疗心力衰竭、心肌梗死和各种心脏换瓣手术等。磷酸肌酸的分子量较小，且其药物的血浆清除半衰期呈双相性分布，对心肌组织也有很高的亲和性，所以心肌缺血时磷酸肌酸成为一种最主要最直接的供能物质。外源性磷酸肌酸已经开始广泛应用于临床，本文仅就磷酸肌酸在心肌梗死中的应用综述如下。

1 磷酸肌酸在心肌梗死急性缺血中的应用

磷酸肌酸能稳定和保护细胞膜，应用外源性的磷酸肌酸能提高组织从血液中摄取氧，加强氧的利用率，从而改善患者的症状，预防左心室的扩大，减轻心律失常和心肌梗死面积[1]。Kryzhanovskiĭ等[2]建立了猫的急性缺血的动物模型，结果发现应用外源性磷酸肌酸可使相对、严重缺血以及坏死区域心肌均明显减少，起到了很好的保护作用。笔者也有研究显示[3]，采用磷酸肌酸后处理的方法，可以明显减少急性心肌梗死大鼠心肌梗死的面积，很好的保护了缺血心肌。

2 磷酸肌酸在心肌梗死再灌注中的应用

2.1 磷酸肌酸在心肌再灌注损伤中的应用 大量的动物实验和临床观察发现，在成功恢复心脏血流后即再灌注后，不仅心脏的功能未能得到迅速恢复，反而使心肌损伤加重，出现了心律失常、梗死面积扩大等不良后果，这就是心肌的缺血再灌注损伤。Lygate等[4]研究显示，提高20%～100%的大鼠心肌磷酸肌酸水平，可以明显降低心肌顿抑的发生，减轻心肌再灌注损伤。Yang等[5]也研究显示在磷酸肌酸缺乏的情况下，肌浆网内钙离子比较低时，自发性钙离子释放会发生，造成钙超负荷，对心肌细胞产生损伤。Di Gregorio等[6]研究显示，应用外源性磷酸肌酸组明显减低CK、LDH等心肌酶的释放，明显预防严重室性心律失常如心室颤动的发生，起到了很好的心肌保护作用。

2.2 磷酸肌酸联合溶栓药物的应用 急性心肌梗死再灌注治疗时存在心肌顿抑现象，既往的慢性缺血造就了冬眠心肌的存在，而这些心肌包括继发于心肌梗死后的重构心肌内的ATP水平均明显下降，而应用外源性的磷酸肌酸可以直接快速的补充高能磷酸化合物，为细胞供能，促使这些细胞的功能恢复，从而改善心功能，防止心室重构。李永东等[7]研究发现，磷酸肌酸联合瑞替普酶治疗ST段抬高的急性心肌梗死患者，其血管再通率明显高于常规溶栓治疗者，且心梗后心绞痛的发生率和恶性心律失常的发生率明显低于常规治疗组。陈宗跃等[8]研究发现，应用尿激酶溶栓前后应用磷酸肌酸可以明显降低急性心肌梗死患者的心肌耗氧量，减少CK、cTnT的释放，保护再灌注心肌。

2.3 磷酸肌酸在介入治疗中的应用 随着心肌梗死发病率的升高，医疗水平提高和人们对生活高质量的追求，介入治疗已经成为目前受欢迎的方法。如何更好地运用介入辅以药物治疗改善患者的预后，提高生活质量，成为大家研究的热题。磷酸肌酸可以抗血小板聚集，增加红细胞的可塑性，可有效防止支架内血栓形成，提高血管再通率。彭志坚等[9]在PCI前后应用磷酸肌酸2 g静点，结果发现治疗组ST段抬高总和回落百分比明显高于对照组，PCI后4周治疗组LVEF较对照组明显改善。陈存芳等[10]研究发现，在急诊PCI围手期应用磷酸肌酸2 g静点，也可以明显减少肌钙蛋白T和肌酸激酶同工酶的释放。

2.4 磷酸肌酸在冠状动脉旁路移植术中的应用 磷酸肌酸在冠状动脉旁路移植术中的应用对于冠心病的多支血管病变和左主干病变及左降支近段病变的患者，目前仍为冠状动脉旁路移植的适应证。Cisowski等[11]研究发现，在进行外科旁路移植的患者应用磷酸肌酸，结果患者CK、CK-MB的释放明显低于对照组，手术期间和术后早期一段时间里心律失常的发生情况，也明显低于对照组，同时术后应用强心药的剂量也明显偏小。Woo等[12]建立非体外循环的冠状动脉旁路移植术（OPCAB）的龋齿类动物模型，发现缺血前给予磷酸肌酸然后再进行缺血再灌注，治疗组有更好保护心脏功能的作用，同时治疗组细胞内ATP水平明显高于对照组，显示了磷酸肌酸对于良好的保护缺血心肌的作用。王保申等[13]研究显示，对不停跳冠脉搭桥术患者术前3 d及术后5 d每天静脉应用磷酸肌酸钠2 g，可以明显的减少术中肌酸激酶及肌钙蛋白Ⅰ的释放，同时可以降低术后心律失常的发生，而且对降低低心排综合征的发生率也有明显优势，更好地保护了心室功能。

3 磷酸肌酸对心肌梗死常见并发症的影响

3.1 磷酸肌酸抗心律失常作用 急性心肌梗死（AMI）后常发生室性和房性心律失常，这两者均与心肌梗死的预后不良相关。磷酸肌酸作为心肌能量代谢药有良好的抗心律失常作用[14]。王洪军等[15]研究发现，对急性心肌缺血大鼠给予应磷酸肌酸（20 mg/kg），可以使大鼠的室性早搏出现的时间明显延迟，其室性心动过速的持续时间明显缩短。张晓慧等[16]研究发现，磷酸肌酸联合心宝丸对缓慢性心律失常也有明显的改善作用。磷酸肌酸的抗心律失常作用考虑与外源性磷酸肌酸可抑制快速的钠离子内流和缓慢的钙离子内流有关，其具有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药物的特性。

3.2 磷酸肌酸对心肌梗死合并心衰的应用 磷酸肌酸能够提高生物效能，直接补充ATP，改善心脏的收缩和节律，降低心脏的脂质过氧化，磷酸肌酸是控制肌动蛋白肌球蛋白横桥循环动力学的主要的决定因子，应用外源性磷酸肌酸可以改善心功能[17-18]。大量证据显示，心衰患者中较低的Pcr/ATP比值与死亡率密切相关，扭转这种能量缺乏的局势，可以明显的对抗心衰的发生[19]。Phillips等[20]研究显示，过度表达肌酸转运体，可以明显改善心衰症状。Perepech等[21]研究显示，对心梗合并心衰的患者97例应用磷酸肌酸可以防止左心室的扩大，可以通过减轻心脏的前负荷防止心力衰竭的发生，降低心肌动脉瘤发生的风险，减少心梗后心绞痛的发生。国内李作成[22]也观察了48列心梗后心衰的患者，结果显示治疗组心功能明显改善，左室舒张、收缩末期容积减低及左室射血分数明显改善，起到了改善心功能的作用。张全贵等[23]研究显示，加用外源性磷酸肌酸可以明显改善难治性心力衰竭患者的临床疗效，提高左心室的射血分数，改善Vl导联的P波终末电势。

4 磷酸肌酸应用对心肌梗死患者预后的影响

急性心肌梗死是临床上常见的心血管疾病之一，有较高的病死率和致残率，每年大约有数百万世界人口的死亡与急性心梗有关[24]。陈存芳等[10]研究发现，PCI围术期联合使用磷酸肌酸静点，其术后3个月的再发心肌梗死、急性心力衰竭和心源性猝死的发生率明显降低。Poniatovskiĭ等[25]观察了86例心肌缺血同时合并冠状动脉狭窄的患者，一组为常规抗心绞痛药物治疗，另一组为磷酸肌酸加上耐缺血训练，共随访5年，结果显示磷酸肌酸治疗组明显可以降低心绞痛的发作次数和心衰的发生，增加体力活动的耐受力，明显提高了患者的生活质量。

5 剂量相关的磷酸肌酸在心肌梗死中的应用

磷酸肌酸的常规应用为1～2 g/d静脉滴注，滴注剂量可根据情况增至10 g。磷酸肌酸作为ATP的载体和缓冲剂，是不是大剂量的应用起到更好的补充能量的作用，Golikov等[26]研究485例心梗和104例不稳定心绞痛患者，其中96例心肌梗死患者在第1天静脉应用70 g，第2、3 d静脉应用36 g，28例不稳定心绞痛患者每天静脉应用30 g，对照组采用常规治疗，结果显示大剂量应用磷酸肌酸在心肌梗死和不稳定心绞痛患者中是安全的，而且在改善心衰、心律失常以及降低心脏破裂的发生率方面效果显著。

总之，磷酸肌酸作为新一代的能量代谢药物已经广泛的应用于临床，随着人们经济水平的提高，对于基层医院，由于没有条件进行介入或外科搭桥手术，应用外源性磷酸肌酸配合常规的抗血小板聚集、抗凝、保护血管内皮等药物治疗，也不失是一个比较好的办法来挽救患者的生命，改善预后；同时应用外源性磷酸肌酸对于条件好的医院也可以成为辅助治疗，更好的取得治疗效果。目前对它在心肌梗死方面的应用的样本量偏小且机制研究还不是很充分，还需要大量的临床实验去证实，相信随着对它的认识增加将会有更广阔的前景。

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（收稿日期：2015-09-26）

（本文编辑：王宇）