伊布利特对短期新发房颤及房扑转复的临床研究

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1.2 排除标准 高龄老人年龄>75周岁，未治疗的重度高血压患者，即收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg的患者；诊断明确的不稳定性心绞痛、急性心肌梗死；未给予起搏治疗的病态窦房结综合征和高度房室传导阻滞患者；既往有尖端扭转性室性心动过速病史；胸部X线片示双肺严重淤血、心力衰竭患者；NYHA分级标准≥Ⅲ级或左心室射血分数（LVEF）<0.35%的患者；经治疗血流动力学不稳定；既往有栓塞病史，超声心动图示有附壁血栓患者；应用Ⅰ类抗心律失常药物，既往静脉或口服应用胺碘酮治疗；严重肝肾功能不全患者；妊娠、哺乳期妇女；拒绝签署知情同意书的患者。

1.3 方法 A组给予伊布利特（马鞍山丰原制药有限公司，1 mg/支；批号H20061029），B组给予普罗帕酮（上海信宜金朱药业有限公司，35 mg/支）两组完善入院检查，建立静脉通道。A组中体重≥60 kg的患者首次剂量1 mg，体重<60 kg的患者首剂0.01 mg/kg，若无效果10 min后再次给予1 mg或按0.01 mg/kg泵入；B组患者首次剂量70 mg，若无效果10 min后再给予35 mg，上述药物用葡萄糖注射液稀释后使用静脉泵匀速泵入，10 min泵完。

1.4 观察指标 用药前后24 h对所有患者行体格检查、血生化检查、血常规检查，24 h持续心电、血压、血氧饱和度监测下给药，密切观察患者的心率、心律和血压变化，记录患者心电图变化，详细记录患者的不良反应。观察并比较用药后90 min内房颤/房扑的转复率，用药后房颤/房扑心率的变化程度。

1.5 治疗终止标准 房颤/房扑治疗过程中转复为窦性心律，及时终止；在给药的过程中，患者突然发生较为严重的心律失常时且有可能威胁患者的生命安全时终止；用药后患者心电图QRS波较用药前延长>50%或QTc>550 ms时终止；用药后患者血流动力学较前不稳定（收缩压<90 mm Hg）时；用药后出现过敏反应时。

1.6 统计学处理 使用SPSS 17.0统计学软件进行分析，计量资料均采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 用药前后两组转复率及转复时间比较 A组与B组分别有13例与7例患者在用药后90 min内转复为窦性心律，转复率分别为65.0%和33.3%，A组转复率显著高于B组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。A组与B组转复时间分别为（13.5±9.27）min与（27.32±10.27）min，A组明显短于B组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。B组转复失败的病例中有8例改用伊布利特，其中6例转为窦性心律，2例无效；A组失败的5例经改为普罗帕酮治疗后仍未转复为窦性心律。

2.2 用药前后两组心室率、QRS、QTc比较 两组患者用药后均能有效地降低心室率，各时间段两组心室率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。A组给药后各时间段QRS间期变化差异无统计学意义（P>0.05），但用药后QTc间期较前延长，比较差异有统计学意义（P<0.05）。B组用药后QRS间期及用药后心室率较前延长，差异有统计学意义（P<0.05），但用药后各时间段OTc间期较前比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.3 转复成功与失败病例心室率、QRS、QTc比较 本研究中经伊布利特转复成功的患者共有21例，其中包括B组8例转复失败后6例改用伊布利特治疗转复成功；经伊布利特治疗转复失败的患者有

5例，改用普罗帕酮转复，均未转复成功。其中转复成功者心室率、QRS以及QTc的变化差异均有统计学意义（P<0.05），而转复失败者心室率、QRS以及QTc变化差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 治疗过程中的副作用 A组1例老年患者用药后出现尖端扭转性室性心动过速，经200 J直流电复律后转复为窦性心律，该患者既往有高血压病史10余年，QT间期测得380 ms，心脏超声检查示LAD 39.8 mm，LVDd/s 56.7/46.4 mm，LVPW Td/s 9.8/14.32，LVEF 40%。B组2例患者出现呼吸困难、心悸、不能平趟等临床症状，双肺可闻及湿啰音，提示急性左心衰，给予呋噻米注射液，泵入硝酸甘油治疗后，上述症状缓解。两组均无低血压、血栓栓塞等并发症。

3 讨论

本研究将患者通过完全随机化方法进行分组，仔细观察了在房颤、房扑发作时给予缓慢静脉注射伊布利特与普罗帕酮的临床疗效，结果显示A组在转复成功率或有效转复时间上均优于B组。B组8例转复失败的患者后改用伊布利特静脉应用后有6例转复为窦性心律，而A组5例转复失败的患者改用普罗帕酮静脉应用后均未转复成功。数据结果显示A组转复房颤及房扑的临床有效性优于B组。

伊布利特是Ikr通道的阻滞剂，Ikr通道均匀分布在心室肌的内、外、中层，其中心脏中层心肌的Ikr通道数量较多，故伊布利特对中层M细胞的效应最强，且对心脏内、外膜上的心肌细胞有较小影响。在静脉注射伊布利特治疗后可使心肌细胞3相快速复极得到明显延迟，达到延长QT间期的目的。因为应用伊布利特治疗后对心内、外膜上的心肌细胞复极影响较小，同时延长了中层M细胞的复极化，导致心脏跨室壁的复极离散度明显增加，从而容易诱发尖端扭转性室性心动过速[1]。临床上静脉应用伊布利特，药代动力学作用与应用剂量呈正相关性，药物的半衰期为6 h。本研究结果显示A组用药后QRS时限未见显著延长，但是临床用药后各时间段QTc较药物治疗前相比有不同程度的变化（P<0.05），QTc延长峰值研究显示出现在静脉注射药物结束之后，发现用药后4 h QTc基本恢复至用药前的水平。以上现象是由于伊布利特抑制心肌细胞复极时K离子由细胞膜内流入细胞膜外，促进心肌细胞平台期Ca离子由细胞膜外流入细胞膜内，平台期Ca离子浓度增加，从而使QT时限延长，临床上心电图表现为QTc的延长，从而易发生心肌细胞的早期除极，这是引起多源性室性心动过速或尖端扭转性室性心动过速的机制[2]。而且在伊布利特转复房颤/房扑的过程中最常见的副作用主要是多源性室性心动过速或尖端扭转性室性心动过速。有学者报道其发生率可高达4.3%，临床上发生于合并有左心室肥厚、心跳缓慢、左心功能衰竭、心腔扩大、基础长QT间期、低钾血症或低镁血症等的患者[3]。本研究中有1例高血压房扑患者于首剂用药后立即发作了尖端扭转性室性心动过速，该患者合并有左心室的肥大且心脏LVEF值降低。针对A组转复成功和未转复成功病例的统计学分析显示，房颤持续时间较短的患者及左心房的内径在正常范围之内的患者，转复的成功率比较高，表明房颤的持续时间和左心房的内径是影响伊布利特能否转复成功的因素，同时可能也是房颤持续与转复失败的解剖学基础。其临床机制为心房肌老化、纤维化而导致心房电学、组织重构，心房肌不应期出现不均衡，进而促进房颤的持续。有学者研究发现并证实，心房肌的不应期伴随房颤的发作时间延长、频率的增加而逐渐缩短，从而使心房肌不应期离散度增加，心房电学不稳定，兴奋性增高，从而导致房颤持续而不易被转复[4-6]。值得注意的是转复者和转复未成功的患者之间QTc的变化差异有统计学意义（P<0.05），表明临床上通过对QTc延长的程度进行监测的估计可能有一定实际意义。

总之，伊布利特是转复房颤/房扑的有效药物之一，且安全性和转复的临床效果优于普罗帕酮。治疗过程中的副作用最常见是能够引起多源性室性心动过速或尖端扭转性室性心动过速，且多发生于用药后4 h。合理的适应证把握，治疗前对于心功能差、QT间期延长、有尖端扭转性室性心动过速病史的患者的筛查，以及给药中和给药后严密的观察患者的各项临床指标，特别是心电图、血压、电解质浓度的监测是安全成功转复的关键所在。

参考文献

[1]中国生物医学工程学会心律分会，中国医药生物技术协会心电学技术分会，中国医师协会心血管内科医师分会.伊布利特临床应用中国专家共识（2010）[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2011，25（1）：1-11.

[2] Wood M A， Gilligan D M， Brown-mahoney C， et al. Clinical and electrophysiologic effects of calcium channel blockers in patients receiving ibutilide[J].Am Heart J，2002，143（1）：176-180.

[3] Hakan O， Joseph J S， Gregory F M， et al.Filitating transthoracic cardioversion of arial fibriliation with Ibutilide pretreatment[J].The New England Journal of Medcini，1999，24（1）：1849-1854.

[4] Varriade P， Sedigh A.Acute management of atrial fibrillation and atrial flutter in critical unite： should it be inbutilide[J]. Clin Cardiol，2000，23（1）：265-268.

[5]王建安.国产伊布利特将影响我国心律失常药物的治疗现状[J].临床心电学杂志，2008，17（1）：3-4.

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（收稿日期：2015-11-21） （本文编辑：王宇）