支气管哮喘诊治新进展

摘要：支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，表现为反复咳嗽、喘息，该病尚无根治办法。本研究对支气管哮喘的发病机制、诊断及治疗新进展做一详细综述。

关键词：支气管哮喘；诊断；治疗；进展

支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，患者以反复发作的喘息、咳嗽为主要症状，经常在春秋季节或上呼吸道感染后发作，且病情迁延、发作反复[1，2]。近年来对哮喘的研究也有了新的认识，现就其发病机制、诊断及治疗新进展等作一综述。

1 支气管哮喘的发病机制

1.1气道炎症机制 研究表明[3]，支气管哮喘是由多种细胞与细胞组分引起的呼吸道的慢性炎症性病变，参与气道炎症的炎性细胞主要包括肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、T-淋巴细胞、气道上皮细胞以及树突状细胞等等，并以组胺、缓激肽、溶菌酶以及内皮素等作为炎性介质，通过IgE介导T淋巴细胞依赖或非IgE介导T淋巴细胞依赖的炎症途径而引起炎症，导致气道高反应性（AHR）的发生。

1.2气道神经调节机制 其主要机制[4，5]：①肾上腺能胆碱能神经-受体失衡机制。β2受体功能的降低以及迷走神经功能的亢进，导致患者支气管平滑肌的收缩，腺体分泌增多，进而容易导致支气管哮喘的发作；②非肾上腺能非胆碱能神经功能失调与神经源性炎症机制。非肾上腺素能非胆碱能神经系统，俗称第3类神经（NANC）。其中，抑制性NANC具有舒张支气管的作用，若其被炎性细胞释放的酶所降解，从而大大减弱了对胆碱能神经的抑制作用，导致支气管收缩而引发哮喘。而兴奋性NANC可通过局部轴索反射而释放，还可受某些介质（如PGs和细胞因子）的作用而敏感化，从而释放感觉神经肽，引起支气管收缩，进而形成神经源性炎症而导致支气管高反应性而发生哮喘。

1.3遗传学机制 临床研究显示[6]，支气管哮喘好发于遗传易感群体，与基因以及环境有着非常密切的关系，并且具有明显的家族性遗传倾向。

1.4呼吸道病毒感染机制 有学者认为，支气管哮喘的发生与呼吸道病毒感染密切相关，其不但可以直接引起气道的炎性反应，还可以作为一种变应原而引起气道的变应性炎症，进而引起哮喘的发生。

1.5神经信号转导机制 细胞中存在着一个调节细胞各种功能的信号转导系统，其通过受体的作用可产生各种相应的生物效应，其中支气管哮喘的发作主要是通过丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径和JAK（Janus激酶家族）-STAT途径进行转导等等。

2 支气管哮喘的诊断

2.1作为呼吸系统疾病的哮喘诊断

2.1.1临床表现 为可逆性的气流受限以及于夜间和（或）清晨发作或加剧的、反复发作的喘息、憋气、气急或咳嗽等，多数患者可以自行缓解或通过治疗后缓解。

2.1.2体格检查 哮喘听诊时特征性体征是呼气相连续性干罗音，尤其是轻度哮喘时仅在用力呼吸的呼气末才闻及喘鸣音。

2.1.3肺功能检查 ①一般肺功能检查，其肺活量正常，一秒率<70%，即有阻塞性通气功能障碍表现；②气道可逆阻塞检查，为验证哮喘定义中也曾提高可逆性气流阻塞而行β-受体激动剂吸入前后一秒量的改善率检查；③气道高反应性测定，气道反应可分为变应特异性和非特异性两类。气道等反应测定不仅用于哮喘的诊断，而且通过动态检测可作为哮喘治疗过程中的一项指标，还可作为判断预后的一项指标。

2.2作为变态反应性疾病哮喘的诊断

2.2.1病型诊断 从哮喘的最新发病机制来看，不仅是目前最简单的也是区别不同发病机制的分类法。其中儿童发病型以特应性多见，成年人发病型以非特应性多见。

2.2.2确定致病性变应原 ①皮肤试验和血IgE抗体测定；②激发试验；③周围血白细胞HA释放试验。

3 支气管哮喘的治疗

3.1脱离变应原 此为治疗支气管哮喘的最有效方法。若能找到引起哮喘的发作原因，如变应原以及其他非特异性的刺激因素等。

3.2药物治疗

3.2.1激素 是当前最有效控制气道炎症，控制哮喘发作的药物。其作用机制为：抑制炎症介质的释放，增强平滑肌细胞β2受体的反应性，抑制细胞因子生成，抑制炎症细胞的迁移和活化等。临床有吸入、口服和静脉等给药途径。吸入为首选途径。吸入剂有：布地奈德、倍氯米松、氟替卡松等。口服：适用于静脉应用激素治疗后的序贯治疗，大剂量吸入激素联合治疗无效的患者以及轻中度哮喘发作，常用甲泼尼龙、泼尼松或泼尼松龙。静脉：用于急性加重的哮喘发作，临床常用：琥珀酸氢化可的松、甲泼松龙等。

3.2.2 β2受体激动剂 作用机制为通过作用于呼吸道的β2受体，减少释放嗜碱粒细胞、肥大细胞和炎性介质，舒张气道平滑肌，微血管的通透性下降，同时使气道上皮纤毛摆动增强[7]。有短效和长效之分。短效β受体激动剂：沙丁胺醇、特布他林、非诺特曼等，作用时间为4～6h。长效β受体激动剂：福莫特罗、沙美特罗及丙卡特罗。福莫特罗起效快，给药后3～5min起效，故可用于支气管哮喘急性发作时。

3.2.3抗胆碱药 作用机制为阻断节后迷走神经传出支、降低迷走神经兴奋发生以及扩张支气管[8]。临床常见药物为异丙托嗅胺、噻托嗅胺等。但青光眼患者、前列腺增生以及快速型心律失常患者需慎用。

3.2.4茶碱类药物 作用机制可以使支气管平滑肌得以舒张以及利尿、强心、扩张冠状动脉和兴奋呼吸中枢等[9]。目前常常用于辅助治疗哮喘。常用药物：茶碱控（缓）释片、氨茶碱等。

3.2.5抗组胺药物具有抗变态反应作用[10]。在哮喘的治疗中，疗效较差，常应用于同时患过敏性鼻炎患者，常见药物为氯雷他定、酮替芬等。

3.2.6大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素其作用机制为抗感染作用以及使类固醇分泌增多，类固醇排泄延迟，兴奋肾上腺皮质，降低气道高反应性以及使茶碱清除率下降，支气管平滑肌舒张[11]。常见药物为红霉素。

3.2.7呋塞米作用机制是防止黏膜水肿，改善呼吸道上皮细胞的水转运。临床常用呋塞米20mg+生理盐水20ml雾化。

3.2.8硫酸镁该药常和其他药物连用治疗支气管哮喘[12]，其疗效尚待进一步研究。

3.3免疫调节剂

3.3.1抗IgE治疗 主要制剂包括抗IgE抗体、抗CD23抗体。用于过敏原特异性IgE水平高，且吸入型糖皮质激素难以控制的中至重度哮喘患者。作用机制：减少IgE的产生，抑制巨噬细胞IL-5的产生，减少气道分泌物中嗜酸性粒细胞的数量进而抑制肺嗜酸粒细胞浸润诱导的支气管收缩，降低气道高反应性，减轻支气管哮喘患者症状[13]。

3.3.2抗白介素-4（IL-4）抗体和抗白介素-5（IL-5）抗体 目前已研制成功供人体使用的抗白介素-5抗体（SC55700），正在进行临床研究。作用机制：IL-4和IL-5被认为是引起嗜酸性粒细胞（EOS）在气道聚集和激活中重要的细胞因子，可促进骨髓祖细胞向EOS分化、成熟，还可减少EOS凋亡，延长其生存时间并增强活化[14，15]。

3.3.3卡介苗（BCG）和微卡 BCG是一种牛分支杆菌减毒菌株，是很强的Th1型反应刺激剂，用于预防和治疗哮喘的机制主要为刺激抗原呈递细胞（APC）尤其是树突细胞的成熟，增强其表面协同刺激因子的表达，并使之迁移到淋巴结和脾脏，在此BCG被呈递给T细胞，使之活化并分泌Th1型细胞因子。微卡是母牛分支杆菌经处理后的冻干剂，在小鼠和豚鼠模型中均能抑制气道嗜酸粒细胞炎症，阻断气道高反应性，增加干扰素γ的分泌并抑制IL-5的生成[16]。

3.4基因治疗 运用DNA重组技术，设法修复或调节细胞中的缺陷基因，使细胞恢复正常功能，以达到治疗哮喘的目的。纠正哮喘基因的药物包括DNA疫苗、抗哮喘基因药物。国外多采用正常基因替代缺陷基因或是添加基因治疗。基因疗法将成为哮喘所有治疗方法中前景最乐观的一种治疗方法。

4 问题与展望

目前临床上哮喘药物治疗还存在着选用药物不规范、用药方法不当、糖皮质激素的滥用、吸入方法不当及β2受体激动剂使用过度和不当的问题，规范、准确的用药，糖皮质激素和β2受体激动剂的合理应用是控制哮喘、延缓发展的关键，期待研究和开发阶段的药物的临床疗效的证实为哮喘的药物治疗提供更有效的方法。

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编辑/哈涛