[摘要] 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是当今世界上最常见的慢性肝病，加强医学生NAFLD的教学工作，提高医学生NAFLD的诊治水平对将来NAFLD的防治具有重要的战略意义。根据NAFLD自身特点，本文提出了NAFLD的教学策略，包括：①重视对NAFLD的教学工作，提高教师对NAFLD的教学水平；②相关临床科室的教师重视对NAFLD的见习和实习带教工作；③帮助学生理解NAFLD的概念；④正确认识NAFLD诊断手段的缺陷；⑤强调减肥治疗的重要性，重点讲解减肥的基本方法；⑥正确认识保肝药物在NAFLD治疗中的作用；⑦积极治疗NAFLD患者的心血管疾病危险因素。
[关键词] 非酒精性脂肪性肝病；治疗；教学策略
[中图分类号] G642.0；R575.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）07（a）-0131-04
[Abstract] Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） is the most common chronic liver disease in the world at present. For the prevention and treatment of NAFLD， it has important strategic significance to strengthen the teaching of NAFLD of medical students， and improve their ability to diagnose and treat it. According to the characteristics of NAFLD itself， this paper proposes teaching strategies for NAFLD， including： ①paying attention to the teaching jobs of NAFLD， improving teachers" teaching skills for NAFLD； ②teachers in related clinical departments pay attention to the noviciate and practice tesaching jobs； ③helping students to understand the concept of NAFLD； ④correctly understanding the limitations of current NAFLD diagnostic methods； ⑤stressing the importance of weight-loss therapy and focusing on basic methods of weight-loss； ⑥correctly understanding the role of liver-protective drugs in the treatment of NAFLD； ⑦actively treating the cardiovascular risks of NAFLD patients.
[Key words] Non-alcoholic fatty liver disease； Treatment； Teaching strategies
随着病毒性肝炎的有效防治及人们生活水平的提高和肥胖人口的增加，肝脏疾病谱发生了重大变化，全球病毒性肝炎将逐渐减少，而非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）逐渐增加，NAFLD已成为当今世界最常见的慢性肝病[1]，其全球患病率估计高达20%～30%，且有逐渐增加的趋势，过去认为，NAFLD是一种良性疾病，但目前研究发现，不仅部分NAFLD患者可以向肝硬化发展，而且NAFLD也是心血管疾病和糖尿病发病的危险因素，因此，加强对NAFLD的防治具有重要的临床意义。而加强医学生NAFLD的教学工作、提高医学生NAFLD的诊治水平对将来NAFLD的防治具有重要的战略意义。本文根据NAFLD的特点，结合笔者对NAFLD的认识和教学体会，提出了NAFLD的教学策略。
1 重视对NAFLD的教学工作，提高教师对NAFLD的教学水平
NAFLD是一种慢性疾病，发病隐匿，进展缓慢，多数患者预后良好，导致一些医学院校分管安排理论授课的相关领导对NAFLD的教学工作不重视，甚至在教学计划中不安排NAFLD的理论授课，一些医学院校附属医院或教学医院的临床教师也不重视NAFLD的教学工作。然而NAFLD全球患病率高达25%～30%[2]，且部分患者可进展为肝硬化和肝癌，有资料表明，NAFLD已成为美国肝移植的第三大疾病[3]，有鉴于此，医学院校及其附属医院或教学医院的相关领导及教师应从思想上应重视NAFLD的教学工作。NAFLD是近20年来逐渐被认识的现代疾病，一些教师未经过NAFLD的系统学习和培训，而且NAFLD发病机制复杂，相关研究进展迅速，教师必须不断学习、掌握NAFLD的相关知识，提高NAFLD的教学水平。
2 相关临床科室的教师应重视对NAFLD的临床见习和实习带教工作
NAFLD作为一种临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化，其中约80%的患者为SFL，约20%的患者为NASH，约3%的患者为NASH相关肝硬化[4]。因为大多数患者为SFL和NASH，且其中的大多数患者没有明显症状，所以，这些患者很少因为NAFLD而到消化科病房住院，在消化科进行见习和实习的学生很难见到NAFLD患者。肥胖和2型糖尿病是NAFLD的主要危险因素，2型糖尿病患者多数肥胖，70%～75%的2型糖尿病患者有NAFLD[5]，故在内分泌科病房常有因糖尿病住院的NAFLD患者，内分泌科的临床教师应重视对NAFLD尤其是SFL和NASH相关的见习或实习带教工作，在临床见习及实习带教过程中向学生介绍NAFLD和NASH的一些非特异性症状，包括全身乏力、肝区隐痛、右上腹不适或胀满感、食欲减退、恶心以及其他消化道症状。NASH相关肝硬化非常少见，见习及实习的学生很难有机会在消化科见到NASH相关肝硬化。但NASH相关肝硬化的临床表现与病毒性肝炎后肝硬化及酒精性肝硬化有一定程度的相似性，而且病毒性肝炎后肝硬化及酒精性肝硬化在临床上常见，消化科的临床教师应通过对病毒性肝炎后肝硬化及酒精性肝硬化的带教工作向见习及实习学生介绍NASH相关肝硬化的临床表现，包括肝掌、蜘蛛痣、黄疸、腹壁静脉曲张、脾肿大、腹水及下肢水肿等[6]。目前研究证实，NAFLD是心血管疾病的危险因素[7]，心内科的临床教师面对伴有NAFLD的心血管疾病患者时，应向实习及见习学生强调NAFLD对心血管疾病防治的重要性。
3 帮助学生理解NAFLD的概念
目前内科学教科书中关于NAFLD的概念为“非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明确肝损害因素所致的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝性肝纤维化和肝硬化”，该概念比较抽象，学生难以理解。根据病因及主要发病机制NAFLD分为原发性和继发性，原发性NAFLD与胰岛素抵抗和代谢综合征有关，肥胖、糖尿病和高脂血症是NAFLD的主要病因或危险因素[8]；继发性NAFLD病因及发病机制不同，致病因素包括一些病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病、内分泌疾病及遗传性代谢性疾病等，即上述概念中所说的“其他明确肝损害因素”。通常所说的NAFLD是指原发性NAFLD。因此，在理论授课向学生讲解NAFLD概念时，应强调NAFLD主要指肥胖、糖尿病及高脂血症引起的脂肪肝。内科学教科书对“肝细胞大泡性脂肪变”没有进一步的解释，教师应向学生介绍，所谓“肝细胞大泡性脂肪变”是指肝细胞脂滴直径大于25 μm的脂肪变性。NAFLD概念中的临床病理类型需要肝穿活检进行病理学检查才能明确，而绝大多数NAFLD患者不愿进行该检查，因此，在临床见习和实习过程中学生很难见到NAFLD的肝组织病理学检查结果，所以，在理论授课时教师应通过准备有关SFL、NASH、脂肪肝性肝纤维化和肝硬化的幻灯片帮助学生理解NAFLD的临床病理类型。
4 正确认识NAFLD诊断手段的缺陷
NAFLD的诊断要点为：①有代谢综合征相关组分；②影像学符合弥漫性脂肪肝的诊断标准；③排除酒精和其他明确肝损害因素引起的脂肪肝。脂肪肝的诊断主要依据肝脏影像学检查，肝脏超声学即B超为无创伤性检查方法，价格低廉，简便易行，是目前临床上诊断NAFLD最常用的影像学方法，当肝脏脂肪含量超过33%时，肝脏B超检查诊断脂肪肝的敏感性高达93%，但肝脏B超检查对肝细胞脂肪变性低于33%的轻度脂肪肝不敏感[9]；肝脏CT（computed tomography）扫描诊断NAFLD的敏感性低于肝脏B超诊断；尽管氢质子磁共振波谱诊断肝细胞脂肪变性的敏感性比较高，其敏感性可与肝脏组织病理学检查相媲美，但其价格昂贵，目前仅用于科学研究。NAFLD临床病理类型包括SFL、NASH及NASH相关肝硬化[10]，SFL和NASH是NAFLD的两种主要病理类型，两者的预后明显不同，一般认为，SFL呈良性经过，预后良好，而NASH患者约有20%可进展为肝硬化[11]，因此，临床上鉴别SFL和NASH对判断NAFLD的预后具有重要意义。但目前所有影像学检查均不能鉴别SFL和NASH。因此，人们试图寻找鉴别SFL和NASH的血清学指标。谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）是肝细胞损伤的血清学指标，理论上，它们有助于鉴别SFL和NASH，然而，临床研究结果表明，ALT和AST诊断NASH的敏感性和特异性非常有限，如ALT诊断NASH的敏感性为45%，特异性为85%。细胞凋亡是NASH的一个重要病理学特征，细胞角蛋白18（cytokeratin 18）是半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3（caspase-3）介导的肝细胞凋亡的产物，近年来，血清细胞角蛋白18诊断NASH的研究引起了人们的关注，一项多种族队列研究显示，血清细胞角蛋白18诊断NASH的特异性分别为58%和68%，该结果表明血清细胞角蛋白18诊断NASH的价值不大。肝脏组织学检查仍是目前鉴别SFL和NASH的金标准，但该检查为创伤性检查方法，有一定的并发症，且结果判断受病理科医生主观和经验的影响[12-13]，而且对发病率非常高的NAFLD患者均进行肝脏活检也不现实。近年来，肝脏瞬时弹性成像技术（FibroScan）的问世与应用极大地提高了诊断NAFLD的水平，FibroScan通过无创测定肝脏硬度来反映肝纤维化及肝硬化的程度，研究表明，FibroScan对诊断严重肝纤维化具有较好的敏感性和特异性。此外，FibroScan应用探头发出的超声波信号在脂肪组织中传播出现显著衰减的特征设计了受控衰减参数（controlled altenuation parameter，CAP），以定量检测肝脏脂肪变程度，研究发现，CAP能够检测出肝脏脂肪含量大于11%的脂肪肝，其敏感性明显高于肝脏B超检查，但肥胖患者该项检查容易失败。因此，在教学过程中，教师应让学生认识到目前上述NAFLD诊断手段的缺陷，以正确认识这些检查方法在NAFLD诊断中的价值。
5 强调减肥治疗NAFLD的重要性，重点讲解减肥的基本方法
肥胖是NAFLD最常见的原因或危险因素，减肥治疗是NAFLD的重要治疗措施。减肥不仅能降低转氨酶水平，还能改善肝组织学异常。研究证实，肥胖引起的NAFLD患者如果体重下降10%，转氨酶可基本降至正常，肝脏组织学明显改善[14]。因此，在教学过程中教师应对学生强调减肥治疗NAFLD的重要性。减肥方法包括饮食治疗、运动治疗、减肥药物治疗及减肥手术治疗。尽管减肥药物对肥胖引起的NAFLD有一定的治疗价值，但停药后易复发，而且，目前没有绝对安全的减肥药物。理论上，减肥手术治疗NAFLD应该有效，且有些队列研究以及荟萃分析结果也提示减肥手术能有效治疗NAFLD，但缺乏科学的双盲随机对照临床研究，因此，美国NAFLD诊疗指南认为，将减肥手术作为治疗NAFLD的方法还为时过早[15]。总之，饮食治疗和运动治疗是减肥的基本方法，是治疗NAFLD的首选治疗方法。在临床教学过程中，教师应重点讲解饮食治疗和运动治疗，饮食治疗强调：①饮食多样化：每天食用的食物应该能提供蛋白质、脂肪、碳水化合物和维生素；可食用瘦肉、鱼类、蛋清、豆制品以提供蛋白质；可食用橄榄油、菜籽油及茶油等单不和脂肪酸以提供脂肪；可适量食用米、面等主食提供碳水化合物；并适当食用水果、蔬菜以提供维生素。②控制能量摄入：即按世界卫生组织制定的NAFLD诊治指南建议，NAFLD患者的能量摄入应较正常下降25%[16]，避免采用每日总热能摄入量为200～600千卡的饥饿疗法。③合理分配三餐：即早晨吃饱，中午吃好，晚饭吃少。运动治疗提倡中等量有氧运动，即每周运动>4次，累计每周运动时间应为150～250 min，运动方式包括慢跑、快走、骑自行车、上下楼梯、爬山、打羽毛球、拍皮球、跳舞、做广播体操、跳绳和游泳等有氧运动。
6 正确认识保肝药物在NAFLD治疗中的作用
在临床教学工作中，常有学生问及有没有治疗NAFLD的特效药物。对于单纯性脂肪肝，理论上，促进肝脏脂肪代谢的药物应该有效，目前临床上尚无被广泛认可的这类药物，此外，临床上有多种保肝药物，理论上它们具有减轻肝脏炎症和保护肝细胞膜的作用，对NASH可能具有减轻或延缓疾病发展的作用，然而目前国内外NAFLD的诊治指南均没有推荐治疗NAFLD的特效药物。即使将来有些保肝药物有一定疗效，但如果不针对病因治疗，单独应用保肝药物可能也不会完全阻止和逆转肝脏炎症。因此，在临床教学工作中，应让学生认识到针对病因或危险因素治疗的重要性，而保肝药物在NAFLD治疗中仅起辅助作用。
7 积极治疗NAFLD患者的心血管疾病危险因素
关于NAFLD预后的研究证实，心血管疾病是NAFLD患者死亡的首要原因[17]，肿瘤是NAFLD患者死亡的第二大原因，NAFLD相关的肝病死亡如肝硬化等是NAFLD患者死亡的第三大原因[18]，心血管疾病是决定NAFLD预后的关键因素，因此，在临床教学过程中教师应向学生强调，防治心血管疾病在NAFLD治疗中的重要性。为什么NAFLD患者易患心血管疾病呢？研究发现，NAFLD患者容易发生或合并高血压、高脂血症和糖尿病，而高血压、高脂血症和糖尿病是心血管疾病发病的重要危险因素，在临床教学中教师应让学生认识到，对NAFLD患者应注意其高血压、高血脂及糖尿病的筛查和诊断，对并发或合并高血压、高脂血症及糖尿病的NAFLD患者应积极进行相应的治疗，以预防心血管疾病的发生，从而改善NAFLD患者的预后。其主要治疗依据和措施包括：①NAFLD通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统从而引起高血压，对伴高血压的NAFLD患者，可首选肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗其高血压，包括血管紧张素转化酶抑制剂（如卡托普利、赖诺普利、福辛普利）和血管紧张素受体阻断剂（如缬沙坦、替米沙坦）[19]。②低密度脂蛋白升高是心血管疾病发病的最主要的血脂异常，他汀类药物是临床上治疗低密度脂蛋白升高的常用药物，但该类药物有可能引起肝功能异常。研究认为，他汀类药物与肝功能衰竭等严重肝脏并发症无明显相关性，美国脂质协会他汀肝脏安全性评估共识认为[20]，他汀类药物能安全用于NAFLD的高脂血症治疗，但不能用于失代偿期肝硬化、重症肝炎及急性肝功能衰竭的患者。③胰岛素抵抗是NAFLD和糖尿病发病的共同病理生理基础，理论上改善胰岛素抵抗的胰岛素增敏剂具有治疗NAFLD和糖尿病的作用，适合NAFLD合并糖尿病患者的治疗。二甲双胍减少内源性葡萄糖产生并改善全身胰岛素敏感性，是治疗2型糖尿病的一线口服药物，对于NAFLD也可能具有一定的治疗作用，因此，对于肝功能正常合并2型糖尿病（尤其是肥胖）的NAFLD患者可采用二甲双胍治疗其糖尿病。
总之，NAFLD是一种常见疾病，我们应重视NAFLD的教学工作，根据NAFLD自身特点及对其认识现状，采取相应的教学策略，不断提高NAFLD的教学水平。
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（收稿日期：2016-03-18 本文编辑：张瑜杰）
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