中国医学科学院分子肿瘤学国家重点实验室研究员马洁教授，长期致力于肿瘤的早期诊断和靶向治疗研究，在胰腺癌肿瘤标志物筛选、炎症与肿瘤发生发展机制、开展体细胞免疫治疗，以及肿瘤靶向药物平台的建立等方面取得了诸多成就；特别是她建立的靶向药物载体技术平台，获得了2项国家发明专利和北京科技进步三等奖。
新理论、新思路，成果显著
记者了解到，马洁教授所领导的研究小组在肿瘤分子生物学研究领域、肿瘤靶向治疗研究领域均取得了较好的成果，部分成果获得转化并推广应用。她带领的课题组的多项研究成果为肿瘤诊断及治疗提供了新的理论基础，同时为抗肿瘤新药研发提供了新的思路；建立完善了抗肿瘤新药临床前药效学评价技术平台，为我国抗肿瘤新药的研发、提高我国肿瘤诊治水平做出了重大贡献。
同时，马洁教授和她的研究小组在肿瘤分子生物学研究领域，还发现并鉴定了数个与结直肠肿瘤转移、胰腺癌耐药相关的microRNA，通过研究功能机制探讨其作为药物靶点的潜能；筛选出多个可能与胰腺癌发生和预后相关的血浆microRNA，为胰腺癌患者的辅助诊断和预后判断提供了多个候选分子标志物。在肿瘤免疫及微环境基础研究领域，利用化学诱导的小鼠结肠炎相关结直肠癌模型，从分子和细胞水平阐释了IL-17A/G-CSF Axis对于T细胞、MDSC和上皮细胞的调控作用，为探索慢性炎症与肿瘤的关系及慢性结肠炎促进结直肠癌的发生发展提供了新的思路，为结肠炎相关结直肠癌的治疗提供了新的分子靶点，在炎症相关结直肠癌的早期诊断和干预治疗中，具有良好的应用价值。
在肿瘤靶向治疗研究领域，马洁教授领衔构建了靶向药物载体技术平台，研发出数种新型纳米生物材料，可针对肿瘤药物的特性，选择适宜的材料，实现药物的靶向传递，为恶性肿瘤的靶向治疗及基因治疗，提供了载体技术指导原则及方法；同时他们发现了某些纳米材料能够通过诱发体内免疫应答，发挥抑制肿瘤生长的功能；通过纳米球的应用，已研发出一种pH敏感型的结肠癌靶向药物运载系统，该系统能够运载油溶性化疗药，并将静脉注射给药改变为病人更易接受的口服给药；研制了胰腺癌间质化疗新药——非同步释放吉西他滨微球缓释剂，为胰腺癌治疗提供了一种新的化疗方法；针对卵巢癌构建了微球包裹的抗CA125单链融合蛋白，该蛋白能激发极强的体液及细胞免疫，已成为临床抗卵巢癌治疗的候选疫苗之一。此部分成果获得2011年北京市科学技术三等奖、2012年华夏科学技术二等奖及两项国家发明专利授权。
同时，在肿瘤免疫治疗领域，该研究小组自2005年与日本国立癌症研究院及美国斯坦福大学合作，在中国医学科学院肿瘤医院开展体细胞治疗研究。通过研发新型过继细胞免疫治疗技术，改善了肿瘤患者的生存质量，并延长了生存期。相关成果以论文形式发表。该项目于2009年获得国家药监局审批，进入临床治疗实验，实现了实验室研究成果向临床治疗的转化。在生物医用材料领域，研发出PCL-g-PGMA/明胶复合材料和PCL-g-PDMAEMA/明胶复合材料，这是两种具有高细胞吸附性的聚合物支架材料，可以实现细胞的两次转染，大大提高了基因转染的效率，获得两项国家发明专利授权。
研究课题成为
抗肿瘤新药研发的趋势
马洁教授向记者强调了药物载体的研究必要性：“由于传统抗肿瘤药物存在靶器官药物浓度低、疗效不稳定等不足之处，所以开发抗肿瘤药物的新型靶向载体系统，改善药物在体内的代谢动力学特性，增加药物定向富集到肿瘤部位甚至肿瘤细胞内，提高疗效，降低毒副作用，是国家近年来重点扶持的研究领域之一。”
马洁教授接着说：“与抗肿瘤新药的开发相比，靶向载体的开发还具有开发周期短、难度及风险小、投资回报大等优势。抗肿瘤药物靶向载体技术平台的建立不仅符合我国医药科技发展的战略需求，也将对我国抗肿瘤靶向药物及载体研究起到推动作用。因此，我们根据药物不同的理化特性和作用方式，选择适宜的材料，建立了脂质体、微球等不同类型的靶向药物传递载体，并对影响载体性能的各项指标进行了系统的研究，改进了制备工艺，制备出具有高效、低毒、可控释放等特性的理想药物载体，并将之应用于抗肿瘤的实际治疗中，为靶向药物载体的产业化发展奠定了基础。”
经过多年努力，马洁教授带领的团队成功开发出多种载药量高、靶向性强、药物释放速度可控、可适用于不同抗肿瘤药物类型的化学类药物载体，并对这些靶向制剂的关键技术指标如载体的稳定性、包封率、药物在肿瘤组织中持续的高浓度状态等特性，进行了优化和改良。
脂质体类药物载体
脂质体是人工制备的由磷脂双分子定向排列而成的微球，因其具有制备简单，对机体无毒性作用、无免疫原性及易实现靶向性等特点而倍受重视。马洁和研究小组根据药物的溶解特性，制备适宜加载不同药物的脂质体剂型，获得了载药量高、稳定性强的脂质体注射液剂型，提高了药物的抗肿瘤能力。如柔红霉素脂质体注射液，脂质体粒径为100nm左右，药物包封率大于95%，渗漏率小于5%，有效地躲避网状内皮系统的吞噬，4℃下可稳定保存2年。研究表明，脂质体柔红霉素组的肿瘤抑制率为77.59%，柔红霉素组的肿瘤抑制率为57.5%，脂质体组的肿瘤抑制率为1.45%。
“脂质体是良好的药物载体，国内尚无可用于大规模生产的脂质体剂型配方。为了实现脂质体的工业化生产，我们对脂质体膜的成分进行了改造，开发出可适合规模化生产的脂质体注射液新工艺；使用了抗氧化剂α-tocopherol和desferal，极大地降低了柔红霉素脂质体注射液被水解氧化的机率。该制剂对细胞的毒性作用与裸药相比无显著差异。体内毒性试验表明，脂质体显著降低了柔红霉素的毒性。体内药理代谢试验表明，脂质体柔红霉素在血中的浓度约为游离药物的5倍。体内治疗试验表明，脂质体柔红霉素较游离柔红霉素具有更好的抗肿瘤效应。” 马洁介绍说，“我们研制了长春新碱脂质体注射液，利用小鼠尾静脉给药后的急性毒性反应和死亡分布实验证明，长春新碱脂质体可以有效降低载荷药物的毒性，在不同种类的动物试验中降低毒性1.7至2.1倍。我们开发的长春花属生物碱脂质体、柔红霉素脂质体的制备新工艺，获得了两项国家发明专利授权。”
生物可降解微球类载体
微球作为一种新颖的载药系统，装载化疗药物后可直接送至肿瘤局部，能够对病变组织同时产生栓塞与化疗的双重作用，具有较好的治疗效果。PLGA（乳酸-羟基乙酸）是一种可生物降解的高分子材料，由于其易于合成、质量稳定、降解速度可调和良好的可塑性，近十多年来被大量用作微球控释系统的骨架材料，特别是在埋植用微球领域得到了广泛应用。马洁和她的研究小组采用悬浮聚合法、溶剂挥发法和逐步异相凝聚法研制出非同步释放PLGA-吉西他滨缓释微球，通过药理学、药效学、细胞生物学等检测方法评价其生物学特性，并结合超声引导下的穿刺给药技术，研究这一微球缓释制剂在微创性胰腺癌治疗中的应用，建立了胰腺癌间质化疗新的给药途径。
马洁的团队构建的非同步释放PLGA-吉西他滨缓释微球，在大鼠体内释药在第5天、20天和25天呈现3次突释现象，实现了药物的非同步释放（脉冲式释放）。通过加速释放试验和光照加速释放试验，获得了微球中药物的释放模式。PLGA-吉西他滨缓释微球在温度25℃±2℃、湿度RH60%±10%条件下可放置3个月，在光照度为4500Lx±500 Lx的日光灯下，可放置10天，质量稳定。对此缓释药物的临床前研究结果显示，微球终产品中包裹吉西他滨的微球比例大于80%；药物突释可控，缓释微球的药物释放浓度在治疗要求范围；微球间质化疗效果优于裸药全身给药，两者抑瘤率有显著差异。
此外，他们还开展了5-FU缓释剂间质化疗的临床疗效研究。近年来缓释化疗被用于体表肿瘤的治疗，取得了优于常规化疗的治疗效果。由于胰腺位置深在，与很多重要血管毗邻，80%左右的胰腺癌无法手术切除，放化疗效果也不甚理想，缺乏有效的治疗措施。间质化疗药物集中分布在某一组织器官，排泄缓慢，存留时间长，在血浆中的相对累积量小，能够显著提高肿瘤内部的药物浓度。5-氟尿嘧啶缓释剂间质化疗的半衰期为介入化疗和全身化疗的564倍和1131倍，显著延长了药物的作用时间。治疗后，间质化疗组病人疼痛得到显著缓解，体重下降趋势减缓，病人的生存期得到了显著延长。该方法于2005年在重庆举行的第六届全国胰腺癌诊断治疗研讨会和2006年在中国医学科学院肿瘤医院举办的全国胰腺癌诊断治疗高级研讨班上作为中心内容进行了广泛的交流与推广。
基因载体材料的开发
在过去的20年中，基因治疗在多种遗传性疾病如帕金森综合征、重症免疫缺陷病的治疗中取得了积极的效果，但是如何将所需的功能基因导入受体细胞是基因治疗中的关键步骤，因此开发安全有效的基因传递载体，对于遗传性疾病的治疗至关重要。
马洁教授解释说，目前，应用于基因治疗的载体主要分为病毒类载体和非病毒类载体两大类。病毒类载体具有包装容量较大、制备方便且易纯化和浓缩、宿主范围广、感染效率高等特点，但也存在许多缺点，如外源基因表达时间短、免疫原性较强、高滴度时有明显的细胞毒性等。因此，发展安全、有效的非病毒类载体就成为基因治疗的主要方向。非病毒类基因载体主要有脂质体（Liposome）、聚甲基丙烯酸酯类多聚物（PDMAEMA）、聚糖（Chitosan）等。天然多糖是阳离子多聚物的组成成分，因其具备可循环使用、低毒性、生物可降解和生物相容性等特性，因此是良好的基因载体工具；羟丙基纤维素（HPC）是天然多糖纤维素的衍生物，能溶于水和有机溶剂。梳状非病毒基因载体HPC-g-PDMAEMA（HPD）是以羟丙基纤维素（HPC）为骨架，聚甲基丙烯酸N、N-二甲氨基乙酯[P（DMAEMA）]为边链构成的阳离子多聚物载体。
为了进一步研究HPD对于不同肿瘤细胞系的转染能力，挖掘其作为抗肿瘤基因药物载体的作用，马洁教授带领研究小组利用阳离子多聚物载体HPD和脂质体类载体Lipo2K，分别运载绿色荧光蛋白质粒（pEGFP-C1）转染MCF7、JF305普遍较难转染的肿瘤细胞系。按照HPD的氨基和DNA的磷酸基的比例（N/P），当N/P比值≥10时，HPD与pDNA具有强的结合能力。
马洁教授总结说：“药物的开发和应用是个复杂的过程，一方面我们开发出靶向性更强的抗肿瘤药物，另一方面我们寻找对抗肿瘤药物释放可控、靶向性强、对机体副作用小的药物载体系统。只有两个方面齐头并进，才能开发出更好的药物，服务于我们的病人。”
幸运搭上国家发展的快车
马洁教授说她很庆幸搭上了国家发展的快车；她还说她是喜欢接受挑战的人。2000年她决定回国时，已经35岁，且已在加拿大待了6年半，有稳定的生活和事业；但她总是感觉到，虽然那里名义上是照顾少数族裔的，但在现实社会中，少数族裔面临的竞争压力更大。经过多方面综合考虑后，马洁毅然决定回国发展。她那时认为，“回国后有自己的文化背景，国家搭建的舞台能让我更好地展示自己的能力。”
马洁坦言，刚回来的时候确实挺艰苦的，只有一间空房子做实验室，什么设备都没有，甚至连张桌子都没有，全靠自己一点一点地购置。第一年只能写写标书，看看国内外的杂志，而且最初的时候，工资是在加拿大时的二十分之一、三十分之一。即使这样，她也一点儿都没后悔，坚信“面包会有的，一切都会有的”。到了第二年，马洁教授便申请到了国家自然科学基金，研究的风帆一下子就扬起来了。
现在，马洁教授除了担任分子肿瘤学国家重点实验室研究员、北京市科技创新领军人才、博士生导师等工作外，还担任了肿瘤医院国际交流处处长等行政职位。马洁教授欣慰地：“在不同的位置给我带来了不同的视野。新的思维模式突破了我的实验室和我的课题层面，对我的科研有一定的带动作用。就像我不再纠结一个分子，而是着眼于如何更好地达到整体治疗效果，层次更加提高了。”
专家简介
马洁，女，博士生导师、享受国务院政府特殊津贴。1994年获得日本札幌医科大学博士学位。1994年至2000年在加拿大阿尔伯特大学博后和助理研究员；现任中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室研究员、中心实验室主任。是“十二·五”重大新药创制生药组专家，新世纪百千万人才工程国家级人选；2013 年入选科技北京百名领军人才培养工程。在国内外学术期刊上发表论文 100 余篇，主编中文专著1部，参与编写英文专著1部。获得 6 项国家发明专利授权，作为第一完成人获得了2011年北京市科学技术三等奖和2012年华夏科学技术二等奖。
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