食管癌靶向治疗研究进展

食管癌是种异质性疾病。病理类型分为鳞癌和腺癌两种类型食管癌存在巨大的病因学和遗传学差异。世界范围内，食管腺癌的发病率逐年上升，而食管鳞癌发病率下降。因此，食管腺癌和食管鳞癌是完全不同的两种疾病。伴随着分子靶向药物的发展，食管癌分子病理学研究迫在眉睫。

1表面生长因子受体家族

表面生长因子受体家族主要由（Epidermal growth factor receptor，EGFR，ErbB1）， Her2/Neu （ErbB2）， ErbB3 and ErbB4组成[1]。通过结合配体，表面生长因子受体聚合，激活酪胺酸激酶，导致下游细胞信号级联反应。EGFRs的激活最终导致细胞过度增殖和转化。EGFR单克隆抗体和酪胺酸激酶抑制剂已经用于人类实体肿瘤的治疗，由此，人类肿瘤的治疗进入个体化时代。在头颈部肿瘤治疗中，研究发现西妥昔单抗能增强化疗疗效[2]。EGFR突变阳性的非小细胞肺癌对吉非替尼治疗非常敏感。

研究发现食管癌存在EGFR过表达，过表达率为18～90%[3]。EGFR表达水平与患者临床分期和预后密切相关[4]。西妥昔单抗识别EGFR细胞外结构域，相关研究表明西妥昔单抗可以用于食管癌的辅助治疗。西妥昔单抗单药化疗用于食管癌疗效甚微，但是与细胞毒化疗药物联合应用，西妥昔单抗可以大幅度增加细胞毒药物的化疗疗效。

许多研究评价了西妥昔单抗应用于食管癌术前新辅助化疗的有效性和安全性。De Vita等[5]报道了一项奥沙利铂和西妥昔单抗联合应用的Ⅱ期临床研究。FOLFOX4方案与西妥昔单抗联合应用术前新辅助化疗，再应用西妥昔单抗与放疗结合，食管癌完全切除率为27%。西妥昔单抗再术前新辅助放化疗的应用仍需要进一步研究。

2抗血管生成途径

抗血管生成途径在许多实体肿瘤被证实是有效的。贝伐单抗是血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）抗体，已经应用于许多肿瘤的治疗.在结直肠癌，联合应用贝伐单抗和化疗引起更好的完全反应率，延长无疾病进展生存时间和总体生存时间[6]。

食管癌组织高表达VEGF，且VEGF表达水平与患者淋巴结转移、TNM分期和预后密切相关[7]。Shah等报道了联合应用贝伐单抗、顺铂和伊立替康，食管癌患者的反应率是65%，50%的患者生存时间为1.5个月。最近的一项Ⅱ期临床实验联合应用Ⅱ期贝伐单抗和DCF方案（紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶）治疗食管癌患者，中位生存时间为16.8个月。一项大规模临床试验研究表明：贝伐单抗和化疗联合应用，患者的总体反应率比单纯化疗显著提高（38%vs.29.5%，P=0.0121），无进展生存期显著延长（6.7月vs.5.3月，P=0.0037）。

贝伐单抗也可以应用于食管癌术前新辅助放化疗。Ilson等研究发现贝伐单抗与放化疗结合在食管癌的术前治疗是可行的。Ш期临床实验表明贝伐单抗应用于食管癌的围手术期治疗是安全的，不会增加手术并发症的发生率[8]。食管癌的抗血管生成剂应用仍需要进一步探索。

3其它靶向治疗药物

环氧酶2通路引起了学者的强烈关注。环氧酶2抑制剂可以减少食管癌的发病风险。然而，由于心血管并发症的副作用，COX-2抑制剂塞来昔布联合化疗药物应用于食管癌的治疗的有效性和安全性仍需要进一步评估。PI3 kinase/AKT/mTOR通路在调节细胞增殖和转化中发挥重要作用。

4结论

世界范围内，食管癌仍是公共卫生问题。数十年来，食管癌的治疗进展迅猛，包括外科手术、新型化疗药物和分子靶向药物的综合治疗。以曲妥单抗为代表的分子靶向药物使食管癌的治疗进入真正意义的个体化用药时代。然而，食管癌的生物学特点和分子靶向药物的作用机制仍需要进一步探索。

参考文献：

[1]Franklin MC， Carey KD， Vajdos FF， Leahy DJ， de Vos AM， Sliwkowski MX. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex[J].Cancer Cell，2004，5（4）：317-28.

[2]Bonner JA， Harari PM， Giralt J， Azarnia N， Shin DM， Cohen RB， et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med，2006，354（6）：567-78.

[3]Albanell J， Rojo F， Baselga J. Pharmacodynamic studies with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor ZD1839[J].Semin Oncol，2001，28（5 Suppl 16）：56-66.

[4]Gibault L， Metges JP， Conan-Charlet V， et al. Diffuse EGFR staining is associated with reduced overall survival in locally advanced oesophageal squamous cell cancer[J].Br J Cancer， 2005，93（1）：107-115.

[5]De Vita F， Orditura M， Martinelli E， et al. A multicenter phase II study of induction chemotherapy with FOLFOX-4 and cetuximab followed by radiation and cetuximab in locally advanced oesophageal cancer[J].Br J Cancer，2011，104（3）：427-432.

[6]Kozlowski M， Naumnik W， Niklinski J， et al. Vascular endothelial growth factor C and D expression correlates with lymph node metastasis and poor prognosis in patients with resected esophageal cancer[J].Neoplasma，2011，58（4）：311-319.

[7]Tanaka T， Ishiguro H， Kuwabara Y， et al. Vascular endothelial growth factor C （VEGF-C） in esophageal cancer correlates with lymph node metastasis and poor patient prognosis[J].J Exp Clin Cancer Res，2010，29：83.

[8]Ilson D， Bains M， Rizk N， et al. Phase II trial of preoperative bevacizumab （Bev）， irinotecan （I）， cisplatin （C）， and radiation （RT） in esophageal adenocarcinoma： preliminary safety analysis[J].J Clin Oncol，2009，27（15s）. suppl； abstr 4573.

编辑/申磊