喹诺酮类药物研究进展

发布时间: 2022-08-25 18:10:02 浏览：次

【摘要】本文就喹诺酮类药物的研究状况、药理特点、抗菌后效应和毒性反应、耐药性等进行综述，着重概述了喹诺酮类药物的毒副作用，旨在为临床合理应用该类药物提供帮助。

【关键词】喹诺酮类药物；抗菌后效应；毒性；耐药性

【中图分类号】R9 【文献标识码】A 【文章编号】1004-4949（2013）10-17-03

喹诺酮类抗菌药是指人工合成的具有4-喹诺酮母核的一类抗菌药，具有抗菌谱广，药代动力学特征好，作用机制独特，疗效可与第三代、第四代头孢菌素媲美，又较易合成等优点，几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病，按国际非专用药名（INN）命名原则，对该类新药均采用“-Oxacin”来定名（我国音译为“沙星”），以表示它们在药理作用方面的相似性及组群关系，从发展速度看，喹诺酮类抗菌药已超过生物合成及半合成抗生素，成为当今抗感染药物的最活跃的研究领域[1-3]本文就喹诺酮类药物的发展史、药理特点、抗菌后效应、毒性反应、耐药性加以综述，旨在对这类药物的临床合理应用提供一些帮助。

1 喹诺酮简史[3][11]

自1962年美国 Sterling-Winthrop研究所 Lesher等发现第一个含有4-喹诺酮结构的药物——萘啶酸，揭开了喹诺酮类药物的研究序幕，八十年代中期以后，氟喹诺酮类药物以其优良的抗菌活性而日益广泛地应用于临床。至今，喹诺酮类药物已发展了四代，抗菌谱也在不断地拓宽，从单一抗革兰氏阴性菌的窄谱发展到对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的超广谱，确立了它在抗感染药物中的主导地位，研究状况见表1。

2药理特点[4，5]

喹诺酮类药物与其他抗菌药的作用机制不同，它是抑制细菌细胞（属原核细胞）的拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ，而对细菌DNA的负超螺旋化过程产生抑制作用，而使细菌细胞快速死亡。而人的细胞属真核细胞，故喹诺酮类药物对细菌显示选择性毒性，药代动力学研究表明，该类药物具有以下几个特点：（1）分子相对较小；（2）分子结构中含氟原子，具有一定的脂溶性，易透过血脑屏障进入脑组织，使中枢兴奋增加；（3）能抑制脑内抑制性递质r-氨基丁酸（GABA）与受体部位结合而增强了中枢神经系统（CNS）兴奋性；（4）半衰期长；（5）随药物浓度增加抗菌作用增强，呈现剂量依赖性，因此，有神经系统疾病的病人慎用此类药物。

3抗菌后效应（PAE）

3.1 喹诺酮类药物PAE定义及发生机理[6-9]：抗菌后效应（post antibiotic effect，PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降，低于最低抑菌浓度（minimum bacteriostatic concentration，MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。喹诺酮类药物为速效杀菌剂，且呈明显的浓度依赖性，多数有较长的PAE，如环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星的浓度在MIC时，其PAE为1-2小时，在体内的体液及各组织的转运分布良好，全部脏器几乎均可获得与血清浓度接近或更高的组织内浓度，这种较高的组织浓度和较长的PAE是喹诺酮类药物疗效的最重要参数。

喹诺酮类药物PAE机理是由于其作用的靶酶是细菌的DNA回旋酶，药物与DNA复制促旋酶亚基A结合，从而抑制酶的切割与连接功能，阻止DNA复制，药物清除后，酶功能的恢复尚须一段时间，而呈现PAE。此外，抗菌药物后促白细胞效应（PLAE）是产生体内PAE的又一机理。PAE状态抗菌药物对细菌DNA合成速度影响又不一致，可见，抗菌药物产生PAE机理的复杂性。

3.2 临床指导意义[9，10]：传统抗菌药物为给药方案设计总是强调维持血药浓度高于MIC，根据PAE理论，喹诺酮类药物的抗菌效果依赖于给药剂量，可以适当地增加给药剂量以延长药物与细菌的接触时间，由于PAE存在，当血药浓度低于MIC时，细菌生长仍受到持续抑制，因此，给药时间间隔可延长。

4 氟喹诺酮类药物的毒性[11，12]

第四代氟喹诺酮类药物与前三代药物相比，在结构上修饰，抗菌活性、药代动力学性质和血浆半衰期上都有明显改变，一般选择性较好，安全性更高、抗菌谱更广，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、军团菌、分支杆菌、衣原体和支原体等都有强大的杀菌作用，但是，随着新的喹诺酮类药物不断开发及临床应用，有关副作用报道也随之增加，特别是替马沙星致死事件发生后，此类药物的毒性和严重不良反应也越来越多地引起人们的重视。

4.1 胃肠道反应[13-15]：胃肠道反应是氟喹诺酮类药物常见的不良反应，主要症状有：恶心、呕吐、腹痛、腹泄、食欲不振、消化不良等。

4.2 中枢神经系统（CNS）毒性[15-18]：氟喹诺酮类药物CNS毒性症状有：头痛、耳鸣、眩晕、疲惫、失眠、视觉异常，严重的还会出现幻觉，忧郁症、痉挛、惊厥和癫痫。

4.3 肝毒性和肾毒性[13][14][19][20][21]：喹诺酮类药物有抑制肝脏药物代谢酶作用，从而导致依靠此类酶代谢药物的代谢障碍，血药浓度升高，两类药物联用时，临床上出现明显的毒副作用。如氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星等在开始用药后的早期阶段（3～12d）既可引发类似于自身免疫性肝炎的症状，造成药物性肝损伤.如曲伐沙星因频发重症肝损伤而被终止销售。

4.4 心脏毒性[13][21] [22]：氟喹诺酮类药物抗菌药的结构与心脏毒性之间关系密切，喹诺酮母核第5位的特异性基团与QT间期延长相关，如司帕沙星母核第5位取代基为甲基，可使QTC延长，致使QTC延长机制：喹诺酮类抗菌药具有阻滞心肌细胞膜上Ikr的电生理持性，使心肌复极明显延缓，动作电位时间延长，在此基础上，诱发早期后除极，如格帕沙星。

4.5 软骨毒性[11][23][24]：喹诺酮类药物动物实验显示，幼小动物用药后关节损害严重，出现水疱、裂缝、侵蚀、软骨细胞聚集和关节非炎症性渗出，而成年动物则很少出现关节损害。如按每天每1kg体重给幼犬口服诺氟沙星，其软骨部分药物消除很慢，关节活动有暂时性障碍；3-4月龄和8月龄的幼犬用每天每1kg体重80mg的氧氟沙星后，关节软骨组织出现糜烂、水泡样变性。喹诺酮类药物的软骨毒性与年龄、药物剂量相关。故一般禁用于发育期的青少年。只有当其它药物治疗无效时，在掌握适当剂量和疗程的情况下，可谨慎应用。

4.6 光毒性[25]：喹诺酮类药物是典型的光敏剂，它们在光作用下会产生活性氧，对细胞表面、DNA、和溶酶体等诱发产生光毒性损害。这种损害会加速细胞灼伤的形成过程和抑制局部免疫应答，如洛美沙星。

5 耐药性[26，27]

喹诺酮类药物之间存在交叉耐药，也存在结构和成分不同的差异，如福氏志贺菌对氟喹诺酮类药物具有较高的耐药率。

6 结束语[28-30]

八十年代后期开发的氟喹诺酮类药物因其具有抗菌谱广，抗菌作用强，口服吸收好，组织分布广，细胞内渗透性强，患者耐受性好及价格相对较低等特点，而被广泛应用于临床各种感染性疾病的治疗，但是，随着喹诺酮类药物的大量应用，其不良反应及不合理使用带来的危害也异常突出，不仅造成了许多菌株的耐药性，有的甚至还会诱发深部真菌感染，如氟哌酸、氟嗪酸、环丙氟哌酸等。如何使喹诺酮类药物的应用范围和临床疗效最佳化的同时，又使其毒副作用最低仍然是今后喹诺酮类药物发展中需要探索的重大课题。因此，临床应用应注意联合用药的合理性，尽量使这类药物的副作用降至最低，以保证用药安全。

参考文献

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[2] 张文珍.氟喹诺酮类抗菌药物的研究进展[J].安徽医药，2002，6（2）：1

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