基金项目：珠海市科技计划项目（2010B040102001）
作者单位：519055 广东省珠海市第五人民医院（张燕）；中山大学第五附属医院（孙辽）
通讯作者：张燕
【摘要】 脂联素（adiponectin，APN）是脂肪细胞分泌的一种细胞因子，它是目前发现的唯一对人体有保护作用的脂源性激素，其浓度下降与糖尿病及其大血管病变密切相关。脂联素具有提高胰岛素敏感性，调节糖脂代谢，改善血液流变学，保护血管内皮和抑制动脉粥样硬化形成等作用，为防治2型糖尿病及糖尿病大血管病变提供新的药物治疗靶向。
【关键词】 脂联素； 血液流变学； 2型糖尿病； 大血管病变
The study of adiponectin and insulin resistance，the change of hemorheology and macroangiopathy in type 2 diabet mellitus ZHANG Yan,SUN Liao.The Fifth Hospital of Zhuhai, Zhuhai 519055,China
【Abstract】 Adiponectin（APN）is an eytokine secreted by adipocyte，and it is the only lipogenic hormone which has protective efection on human.Concentration decrease of adiponectin has close relations with diabetes and the macrovascular complication of diabetes.Adiponectin has function of cutting down the blood sugar level，improving insulin sensitivity，protecting blood vessel endothelium and resisting the vascular sclerosis.It could provide new therapeutic target to prevent and treat type 2 diabetes and the macrovascular complication of diabetes.
【Key words】 Adiponectin； Hemorheology； Type 2 diabete； Macroangiopathy
近年研究发现，脂肪组织为活性内分泌器官，分泌许多生物活性细胞因子，影响其它系统的结构和功能。脂联素（Adiponectin，APN）是其众多活性细胞因子之一，它是迄今为止发现的唯一一种当脂肪组织容积变大时其浓度下降的脂肪细胞因子。临床和实验研究显示，APN通过多种机制在糖尿病及其大血管并发症的发生发展中起到重要的保护作用。本文就APN与胰岛素抵抗、血流变学改变和2型糖尿病大血管病变的关系作一综述。
1 APN概述
APN是由脂肪细胞分泌的、在脂质分化期间产生的、是脂肪组织中含量最为丰富的基因转录产物（apM-1）。APN在循环血中形成各种多聚体，包括三聚体、六聚体、高分子质量的多聚体，其在血浆中有较高的浓度（5～30 μg/ml），占人体血浆蛋白的0.01%，为常见激素含量的3倍，一般女性高于男性，无昼夜节律变化，与年龄变化无关，也不受进餐影响。APN受体有AdipoR1和AdipoR2两型，前者广泛存在于骨骼肌，对球型APN（gAd APN）具有高亲和力，但对全长APN（fAd APN）亲和力低；后者主要存在于肝脏， 对gAd APN和fAd APN都具有中等亲和力。APN受体与胰岛素敏感性呈正相关，APN可能通过与其受体AdipoR1和AdipoR2结合，经过氧化物酶体增殖物活化受体α途径和腺苷酸活化蛋白激酶途径发挥抗炎、抗氧化、抑制细胞凋亡、刺激一氧化氮（Nitric Oxide，NO）生成和增加胰岛素敏感性的效应。人APN基因位于染色体3q27区域，是2型糖尿病、代谢综合征和冠状动脉粥样硬化心脏病（冠心病）的易感位点［1］。同时APN可抑制白细胞介素1β和干扰素γ导致β细胞凋亡，因此，APN在2型糖尿病及其并发症中的作用值得关注。
2 APN与胰岛素抵抗
2型糖尿病存在胰岛素抵抗，近年来的研究发现，脂肪组织在胰岛素抵抗的发生、发展中起着关键作用。实验发现，由脂肪细胞或脂肪组织分泌的APN在胰岛素抵抗及2型糖尿病中扮演了重要角色［2］。
2.1 流行病学调查发现，血浆APN与胰岛素敏感性存在正相关。Kubota等［3］发现，与野生杂合子脂联素基因缺乏小鼠（dipo+/-小鼠）相比，纯合子脂联素基因的小鼠（adipo-/-小鼠）显示出严重的胰岛素抵抗，首次证实了APN在体内具有拮抗胰岛素抵抗的作用。给正常小鼠及糖尿病小鼠模型应用APN后两者血糖水平均下降，胰岛素分泌没有增加，这提示APN是通过增加胰岛素的敏感性发挥作用的。苏珂等［4］的研究证实，2型糖尿病患者血清APN水平明显减低，与胰岛素敏感指数呈独立正相关。血浆APN含量及mRNA的表达水平与胰岛素敏感指数呈正相关。据一项对590例日本成年男性2年的随访研究发现，基础APN水平可预测未来发生胰岛素抵抗的可能。Hoilund等［5］研究显示，血浆APN加强了胰岛素的敏感性，并且低脂联素血症可能有助于2型糖尿病患者骨骼肌细胞中糖原合成酶的胰岛素活化障碍的改善。
2.2 基础研究表明，APN在糖脂代谢的多个环节中发挥作用［6］：在骨骼肌，APN可以增加胰岛素受体的酪氨酸磷酸化，直接促进胰岛素受体及受体后水平信号传导，从而增加胰岛素的敏感性；在肝脏，APN通过减低脂肪酸输入，增加脂肪酸的氧化而减低肝糖输出和极低密度脂蛋白、甘油三酯的合成，调节糖脂代谢；在心脏，APN通过增加能量供应，减少由前列腺素诱导的肿瘤坏死因子（TNF-α）的合成而抑制凋亡，同时还可以抑制脂肪组织TNF-α信号转导，TNF-α与血浆APN呈负相关。TNF-α活性减少可改善胰岛素敏感性。
2.3 综合上述研究证实，APN是一种胰岛素增敏性激素，其通过多种途径改善胰岛素抵抗，其表达水平与机体胰岛素抵抗程度呈负相关，APN缺乏或功能不全可能引起胰岛素抵抗，直至发展为2型糖尿病。
3 APN与血液流变学改变
APN是一个重要保护性内泌素，参与体内的糖和脂类等多方面的代谢调节。糖和脂类的代谢情况，直接影响血液和血管的状态，而血液流变学是研究血液中的细胞成份与血浆成份在宏观、细观和微观尺度下的变形与流动性，也是研究与血液直接接触的血管结构的流变特性，但目前关于APN与血液流变学改变关系方面的研究尚较少见。倪黎刚等［7］认为，低APN水平引起高血糖，使红细胞变形能力降低，血管退变、动脉硬化、弹性降低，血管内膜损伤，而动脉壁的损伤造成纤维蛋白原的沉积，纤维蛋白原在血浆中容易形成网状结构，从而导致血液黏度增高。另外，糖尿病患者机体抵抗力下降，抗氧化能力降低，自由基和脂类代谢紊乱增多也可能为高黏血症的重要原因 。Asayama等［8］发现血浆脂联素水平与总体脂水平呈显著负相关关系，与高密度脂蛋白呈正相关。给予APN治疗，能明显降低三酰甘油和低密度脂蛋白含量，增加高密度脂蛋白含量，说明APN及其人工合成体在治疗T2DM和与胰岛素抵抗有关的代谢综合征方面有一定的价值，它能有效改善血糖和血脂代谢状况，进而改善血液流变学，降低发生血管病变的风险。
4 APN与2型糖尿病的关系
糖尿病是一种糖脂代谢紊乱性疾病，胰岛素抵抗是其发病的关键点。近年来对APN的研究发现其与糖尿病、胰岛素抵抗关系密切，APN通过活化腺苷酸蛋白激酶途径在体内外直接调节糖代谢和胰岛素的敏感性，增强胰岛素控制血糖的能力，从而降低血糖水平，是一种联系糖脂代谢潜在的胰岛素作用促进剂。Hotta等［9］利用恒河猴动物模型研究2型糖尿病的发病过程，研究发现APN水平在肥胖早期开始降低，发生2型糖尿病后进一步下降，认为低APN血症参与动物胰岛素抵抗2型糖尿病的发病。Hisayo等［10］认为，在处理胰岛素的活动中，APN可能扮演了一个重要角色，这种修饰胰岛素活动的角色包含随着不同的环境而变化。在一项1792例的日本人的前瞻性研究中，经过多元回归分析发现，APN水平低的患者（≤6.6 μg/L）发生糖尿病的概率是APN水平较高患者（≥10.6 μg/L）的9.3倍。近期梁晓萍等［11］对深圳地区29 799例超体重和肥胖人群血清APN水平与2型糖尿病的关系研究结果表明，随着腰围和腰臀比的增加，APN水平降低，2型糖尿病的患病率升高。2型糖尿病患者血浆APN水平较正常人明显降低，且APN水平的下降出现在肥胖和胰岛素抵抗早期，下降趋势与病程进展呈平行关系［12］。
5 APN与2型糖尿病大血管病变
2型糖尿病大血管并发症主要为冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中、颈动脉病变和下肢动脉硬化、坏疽等，大血管并发症是2型糖尿病患者致死致残的主要原因，其主要的病理基础均为动脉粥样硬化。APN几乎与动脉粥样硬化所有病理过程有关，通过多个环节共同发挥抗动脉粥样硬化作用，其与2型糖尿病大血管并发症发病密切相关。
5.1 动脉粥样硬化的炎症反应是糖尿病大血管病变的主要病理基础。最新研究认为，糖尿病大血管并发症实际是一种慢性炎症。体外研究发现，APN可剂量依赖性地抑制TNF-α诱因的单核细胞对内皮细胞的黏附，而且能通过内皮细胞核因子KB（NF-KB）信号通路抑制内皮细胞黏附分子和细胞间黏附附分子-1的表达。APN在内皮细胞的信号通路是随CAMP的积累而活化，并且可被腺苷酸环化酶（AC）或蛋白激酶A（PKA）阻断。这些结果表明，脂联素可能通过CAMP-PKA和NF-KB通路之间的串活调节内皮细胞的炎症信号的传导［13］。其他的研究显示，APN还能减弱TNF-α诱导的肝素钠结合的表皮生长因子在培养的内皮细胞的表达。此外，APN的抗炎效应还包括抑制白细胞集落的形成，降低吞噬细胞的活性以及减少巨噬细胞分泌TNF-α等［14］。可见，APN的许多抗动脉粥样硬化作用与其抗炎特性相关。
5.2 内皮细胞功能损伤是糖尿病大血管病变的始动因素，且贯穿整个病变全过程。Kobayashi等［15］证实，APN可活化内皮细胞的凋亡，这一作用主要是通过AMPK信号途径实现的。有研究发现，在血管成形术造成损伤的血管内皮及内皮间隙有APN聚集，而周围完整无损的内皮及内皮间隙中找不到APN，表明APN参与血管损伤修复，提示APN在血管重塑中起调节剂的作用。另外，血管内皮细胞的一个重要调节功能是生成大量的NO，参与调节血管舒张，改善循环血流并促进糖的利用，并通过抗氧化作用起到保护血管内皮的作用，提示APN可能联合胰岛素共同作用于内皮。
5.3 血管平滑肌细胞的活化、迁移与增殖是糖尿病大血管病变发展的必要条件，最终使管内膜增厚，导致管腔狭窄。APN可以抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，参与血管损伤状态下血管的重构。有学者研究发现，APN缺陷小鼠在血管受到损伤后，发生了较野生型小鼠更为严重的内膜拜增厚，为APN在生物体内抗动脉粥样硬化作用提供了解释［16］。APN可以和损伤的血管内皮细胞表面的基质蛋白，如胶原纤维Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ等结合，抑制损伤的血管内皮细胞表达肝素结合性表皮生长因子及血小板血源性生长因子等细胞因子来抑制平滑肌细胞增殖迁移。也有研究报道，APN抑制血管平滑肌细胞的增殖是通过与多种生长因子结合从而竞争性抑制其相应受体结合后抑制其下游信号通路［17］。此外，动物实验也证实，APN有抗血管平滑肌细胞增殖的作用［18］。
5.4 因此，APN与糖尿病大血管病变关系密切。其在抑制内皮细胞黏附分子表达，抑制平滑肌细胞增殖与迁移，抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化等方面均有作用，可能成为减少血管病变的保护因子。低脂联素是冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素［19］。刘翠平等［20］研究发现，APN水平与颈动脉内膜-中层厚度显著负相关。王娟等［21］亦发现，APN的变化与糖尿病及其下肢血管并发症的发生发展密切相关。
6 结语
综上所述，由脂肪细胞分泌的APN在2型糖尿病及其大血管病变的发生、发展中起着重要作用，其通过增加胰岛素敏感性及拮抗动脉粥样硬化的作用机制，一定程度上防止或减少大血管病变的出现，并影响2型糖尿病及其大血管并发症的进程。值得注意的是，到目前为止，尚未发现APN抵抗，因此，APN有望成为一种新的胰岛素增敏剂及降脂药物。期待在不久的将来，人类重组APN的替代治疗成为2型糖尿病及其大血管并发症防治的一个新的靶点和新的思路。
参 考 文 献
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（收稿日期：2011-07-14）
（本文编辑：陈丹云）
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