对照组，检测并对比两组尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平，分析尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平与CHF组患者心功能、肾功能的关系。
结果 CHF组患者的尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）;CHF组患者的N端前脑钠肽（NT-proBNP）、血肌酐（Scr）、尿白蛋白排泄率（ACR）值显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）;CHF组患者的左室射血分数（LVEF）、肾小球滤过率（eGFR）显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）;Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的CHF组患者的尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平组间呈升高趋势，组间两两比较差异有统计学意义（P<0.001）;CHF组患者的尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平与患者LVEF之间均呈负相关（P<0.001），血清IL-1及IL-6水平与患者的eGFR呈负相关（P<0.001）。
结论 心衰患者尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平显著升高，尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平与患者心功能受损有关，血清IL-1及IL-6水平与患者肾功能受损有关。
【关键词】 慢性心力衰竭;肾脏损伤分子-1;白细胞介素-1;白细胞介素-6
中图分类号：R541.6 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.10.010
Relationship between urine and serum levels and the changes of cardiac and renal functions in patients with heart failure
SU Ming，LI Minghao，WANG Miao
（Department of Cardiology，Nanyang Second General Hospital，Nanyang 473000，China）
【Abstract】 Objective To investigate the changes and significance of urinary kidney injury molecule-1（KIM-1），serum interleukin-1（IL-1） and interleukin-6（IL-6） in patients with chronic heart failure（CHF）.
Methods 160 patients who were diagnosed with CHF（CHF group） from January to December，2017 were selected，and 80 healthy subjects were selected as control group.The urinary KIM-1，serum IL-1 and IL-6 levels were measured and compared between the two groups，and the relationship between urine KIM-1，serum IL-1 and IL-6 levels and cardiac functions and renal functions in patients with CHF was analyzed.
Results The urine KIM-1，serum IL-1 and IL-6 levels in the CHF group were significantly higher than those in the control group，difference was statistically significant（P<0.001）.The N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP），serum creatinine （Scr） and urinary albumin excretion rate（ACR） in the CHF group were significantly higher than those in the control group，and the difference was statistically significant（P<0.001）.The left ventricular ejection fraction（LVEF） and glomerular filtration rate（eGFR） in the CHF group were significantly lower than those in the control group，and the difference was statistically significant（P<0.001）.The urine KIM-1，serum IL-1 and IL-6 levels of patients with gradeⅡ，grade Ⅲ and grade Ⅳ CHF showed an increasing trend，and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.001）.In the CHF group，urine KIM-1，serum IL-1 and IL-6 levels were negatively correlated with LVEF（P<0.001），while serum IL-1 and IL-6 levels were negatively correlated with eGFR（P<0.001）.
Conclusion Urine KIM-1，serum IL-1 and IL-6 levels significantly elevate in patients with heart failure，and they are associated with impaired cardiac function.Andserum IL-1 and IL-6 levels are associated with impaired renal function of the patients.
【Key words】 CHF;KIM-1;IL-1;IL-6
慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）的病情进展速度较快，短期内可合并有明显的恶性心血管临床结局事件。临床上慢性心力衰竭患者5年内的病死率可超过15%[1]，同时患者的远期致残率也明显上升[2]。临床上缺乏对慢性心力衰竭患者病情评估的血清学指标，血清学指标的检测能够在心血管系统疾病的诊疗过程中发挥重要的参考价值。本次对于相关指标的研究，能够为临床上心力衰竭患者的病情評估提供参考。肾脏损伤分子-1（KIM-1）能够通过反映心力衰竭导致的肾脏损伤程度，进而评估心力衰竭患者的整体病情进展速度[3]。同时体内上升的KIM-1，能够促进患者体内心肌细胞的损伤，促进心肌细胞的凋亡[4];白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）是炎症性相关因子，其能够通过诱导单核细胞的富集，促进中性粒细胞的释放，进而参与心肌组织细胞的炎症性损伤过程[5]。为了揭示KIM-1、IL-1及IL-6的表达与心力衰竭患者的病情关系，本次研究选取2017年1月至12月于我院确诊的慢性心力衰竭患者160例，探讨KIM-1、IL-1及IL-6的表达及其与患者心功能及肾脏功能的关系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取2017年1月至12月于我院确诊的慢性心力衰竭患者160例（CHF组），另选80名健康体检对象作为对照组。
CHF组，年龄48～79岁，平均（63.0±11.2）岁;男80例，女80例;纽约心脏病协会（NYHA）分级：Ⅱ级40例、Ⅲ级68例、Ⅳ级52例;原发疾病：高血压性心脏病88例、冠心病37例、风湿性心脏病24例、扩张性心肌病11例。对照组，年龄45～79岁，平均（62.4±13.0）岁;男44名，女36名。两组患者的年龄、性别比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
纳入标准：（1）CHF患者的诊断标准参考《慢性心力衰竭诊断和治疗指南》（ESC2016版）中的标准;（2）NYHA分级：Ⅱ级～Ⅳ级;（3）患者年龄范围≤79岁;（4）对照组为年龄、性别与CHF组基本匹配的健康体检志愿者;（5）本研究获得医学伦理委员会的批准，研究对象均签署知情同意书。
排除标准：（1）恶性肿瘤;（2）免疫功能缺陷;（3）脑血管疾病;（4）合并严重的感染性疾病;（5）心瓣膜疾病、心肌病;（6）原发性肾脏疾病患者。
1.2 尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平检测
采集患者入院后24 h内或者治疗后6～8 h内的肘部静脉血4 mL（或者采集患者的中段清洁尿液5 mL），1500 r/min离心15 min，收集上清液，在每个聚苯乙烯板中加入上述液体0.1 mL，4℃过夜孵育，加入磷酸盐缓冲液（PBS）洗涤3次，每次3 min，在每个聚苯乙烯板孔中加入KIM-1、IL-1及IL-6抗体（1∶800 购自南京伯斯金生物公司），37℃孵育30 min，加入PBS洗涤3次，每次3 min，每孔中加入TMB溶液底物0.1 mL，37℃ 20 min，加入2M硫酸0.05 mL终止反应，采用DG5033A酶标仪（南京华东电子科技公司）进行OD值检测。
1.3 肾功能检测
检测血肌酐（Scr）、肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白排泄率（ACR）。在入院后第二天常规采集患者肘部静脉血4 mL（或者采集患者的中段清洁尿液5 mL），自然凝固后采集上层清亮液体，-20℃放置冰箱保存。采用上海雨婷生物科技公司生产的全自动生化检测仪器（Biotetic-2008）及该公司配套试剂进行N端前脑钠肽（NT-proBNP）、Scr、ACR的检测，按照说明书试剂盒检测相关流程进行操作。
1.4 超声心动图检测
检测两组的心功能指标：左室射血分数（LVEF）。检查仪器为美国飞利浦公司生产的IE33，仪器探头设置为3.5～5.0 MHz，观察患者的左室肥厚程度，检测LVEF。
1.5 统计学方法
统计软件采用SPSS 16.0版本。计量数据符合正态分布采用（±s）表示，组间比较采用t检验、单因素方差分析;计数资料组间比较采用χ2检验;相关性分析采用Pearson线性相关分析;检验水准：α=0.05，双侧检验。
2 结果
2.1 CHF组和对照组的尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平比较
CHF组患者的尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。见表1。
2.2 CHF组和对照组的心功能肾功能比较
CHF组患者的NT-proBNP、Scr、ACR值显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）;CHF组患者的LVEF、eGFR显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。见表2。
2.3 不同NYHA分级的CHF患者尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平比较
Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的CHF患者的尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平组间呈升高趋势，组间两两比较差异有统计学意义（P<0.001）。见表3。
2.4 CHF组患者尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平与LVEF、eGFR的相关性
CHF组患者的尿液KIM-1、血清IL-1及IL-6水平与LVEF之间均呈负相关（P<0.001），血清IL-1及IL-6水平与eGFR呈负相关（P<0.001）。见表4。
3 讨论
临床上慢性心力衰竭患者合并肾功能损伤的风险可明显地上升，在心功能损伤的基础上，合并有肾功能损伤的患者比例可超过6%，同时随着患者病情的进展，肾功能损伤的风险可进一步增加[6]。鉴于慢性心力衰竭合并肾功能损伤时，患者多器官功能障碍或者继发急性心力衰竭的发生风险明显增加，临床上对于相关患者的病情评估工作，具有重要的临床指导意义。虽然影像学或者生化检测能够在慢性心力衰竭病情评估过程中发挥作用，但心脏超声检查或者24 h尿蛋白检测等相关检测，其评估心力衰竭患者临床预后的一致性不足45%，评估患者肾功能转归的灵敏度不足30%[7]。而本次研究在探讨慢性心力衰竭患者体内KIM-1、IL-1及IL-6表达的过程中，能够在揭示患者病情进展原因的同时，为临床上相关患者的病情评估提供血清学参考。
KIM-1主要存在于肾脏上皮组织中，在肾小球或者肾小管组织均存在明显的表达。氧化应激性损伤或者炎症性损伤，均能够促进KIM-1的释放，增加其对患者体内组织器官的损伤，加剧多器官功能衰竭的发生风险。基础方面的研究还认为，KIM-1表达的上升，能够促进肾脏血管或者心血管内皮细胞的凋亡，使血管的痉挛和血流灌注动力学紊乱，进而导致患者心功能及肾功能的衰竭[8];IL-1及IL-6是炎症性相关因子，其能够提高下游炎症性信号通路如NF-KB的上调，从而参与组织器官的损伤过程[9]。IL-1及IL-6还能够提高中性粒细胞酶的激活程度，进而促进心肌细胞膜的破坏[10]。部分研究者探讨了IL-6的表达与慢性心力衰竭的关系，认为IL-6的表达上升与心力衰竭的发生密切相关[11]，但缺乏对于尿液中KIM-1的表达与患者病情关系的分析。
本研究发现，在慢性心力衰竭患者尿液中KIM-1及血清中IL-1及IL-6均明显上升，高于健康对照组人群，提示了KIM-1、IL-1及IL-6的高表达均能够参与心力衰竭的病情进展过程。分析其机理，探讨KIM-1、IL-1及IL-6对于心力衰竭病情进展的影响，考虑与相关指标的下列改变有关[12～13]：（1）KIM-1的上升主要是由于心力衰竭患者肾脏的缺氧缺血性损伤，能够促进KIM-1的释放，进而使患者尿液中KIM-1增多;（2）IL-1及IL-6是白细胞介素家族成员，其能够增加体内炎症细胞的富集程度，从而促进心力衰竭患者心脏及肾脏组织的损伤，加剧炎症瀑布反应的激活。吴君等人[14]研究发现，在心力衰竭患者中，KIM-1的表达浓度可上升40%以上，特别是在具有明显的其他组织脏器损伤的患者中，KIM-1的表达可进一步上升。Scr、eGFR、ACR是评估患者肾功能的指标， LVEF及 NT-proBNP是评估患者心功能的指标，心力衰竭患者的NT-proBNP、Scr、ACR值显著高于对照组，而LVEF、eGFR明显下降，提示了心力衰竭患者多数合并有明显的肾脏滤过功能的损害，同时心脏的泵血能力也明显下降，心衰相关风险也明显上升。在心功能分级较差的患者中，KIM-1、IL-1及IL-6的表达明显上升，提示了相关指标的表达与心衰患者的病情关系，这主要由于KIM-1、IL-1及IL-6的上升，能够促进心肌细胞收缩代偿功能下降，导致心脏泵血储备能力不足。临床上可以通过检测KIM-1、IL-1及IL-6，进而评估心力衰竭患者的病情。最后本研究发现，KIM-1、IL-1及IL-6的表达与心衰患者的心功能及肾小球滤过率指标密切相关，进一步提示了KIM-1、IL-1及IL-6与心衰患者的病情关系。
在心力衰竭患者中，KIM-1、IL-1及IL-6的表达明显上升，同时KIM-1、IL-1及IL-6的表达与患者的心功能及肾功能损伤指标密切相关。后续研究可以增加样本量，进一步探讨KIM-1、IL-1及IL-6的表达与心衰患者远期肾功能转归的关系。
参 考 文 献
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（收稿日期：2019-05-18 修回日期：2019-06-10）
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