[摘要] 从中药本质及其用药形式与质量控制水平进行关联分析， 阐述中药理论精准理念及其中药药物质量的优势与特色， 并论述探究实现中药理想药物与中药药物质量精准预期的路经。基于中药药物本质， 应用自然药学观药物体系理念构架中药有效物质基础及其药物组成， 结合整体观与还原论关联分析，可破解自然药物原及其药物质量的不确定性难题，从宏观到微观构架药物体系而实现中药药物质量精准预期与推进中药产业质量升级。
[关键词] 中药药物;药物体系;质量表征;精准预期
On Chinese medicine quality precision in expectation
SHI Ren-bing1*， WANG Yong-yan2， LV Song-tao3
（1. School of Chinese Materia Medica， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China;
2.China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China;
3.Shanghai Green Valley Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）
[Abstract] According to the correlative analyses on Chinese medicine essence， dosage forms and quality control level， it expounds the precise concept of Chinese medicine， and its quality advantages and characteristics in this paper， furthermore discusses how to achieve the ideal drugs and Chinese medicine quality precision in expectation. Base on the Chinese medicine essence， using the concept of nature medicine and its drug system to construct Chinese medicine effective material basis and its drugs， with the correlative analyses of whole view and reductionism， the problems of uncertainty quality of original natural medicinal resources and preparations may well be solved， and further with the macroscopic to microcosmic construction of drug system， the precision in expectations of Chinese medicine quality and higher production lever may well be achieved.
[Key words] Chinese medicine drugs; drug system; quality characterization; precision in expectation
doi：10.4268/cjcmm20151703
随着中国成为世界第二大经济体系，经济发展进入新常态，中国与世界同舟共济谋发展促合作关系更加紧密;面临大数据、高概念、富创意与第4次工业革命浪潮的到来，新一轮科技革命和产业变革与我国加快转变经济发展方式形成历史性交汇，国际产业分工格局正在重塑，我国制造业转型升级势在必行，创新发展迎来重大机遇与严峻挑战。
从知识型经济转化为创造型经济，由创新驱动、质量为先打造中国制造-创造强国，“中国制造2025”与“一带一路”国家发展战略及其有关部署已蓬勃兴起中国制造业转型升级行动热潮。朝着工业4.0迈进，形成经济增长新动力，塑造国际竞争新优势，提质增效刻不容缓。中医药及其关联产业是我国富有优势与特色的生物医药健康产业，属于中国制造业的重要组成部分，如何在新形势下，抓住发展大好机遇，顺应精准医学与药学发展趋势，引领基于中药原的自然药学发展未来，实现中药药物物质量精准预期，推进中药产业质量升级（4.0），打造我国医药制造-创造强国中发挥应有的重要作用，我们需思考、须有为。
中药药物质量精准预期为其质量具有“药”与“物”的相关内涵，即药物属性特性的本质与物质组成密切相关，并与临床需求所设计疗效目标的实现高度吻合。这是中医药及其药物质量的优势与特色，也是其面临的质量实现根本升级的重大挑战。
本文拟从中药理论及其用药方式、现行药物质量控制状态与现代发展趋势进行分析论述，为破解有关难题，实现中药药物质量精准预期目标提出有效路径。
1 基于传统理念的饮片——方剂
中药即为在中医理论指导下，用于预防、治疗、诊断疾病并具有康复与保健作用的物质。中医药的发明和应用在我国有着悠久的历史，并有着独特的理论体系和应用形式<sup>[1]</sup>，折射出中华传统文化与中医原创思维及其生命观和健康观<sup>[2-4]</sup>，与基于天地人整体观把握人的健康维护和疾病防治而对自然药物的相应感知认识，并力求精准应用的理念。比如，对中药的发现及其对其药性的认识，所总结形成的基于四气五味、升降沉浮、归经的系统中药理论及其用法用量规则，特别是在中医理论指导下，以法统方，构成了中医学理、法、方、药体系<sup>[5]</sup>，即以中药饮片为基本药味单元，予以方剂配伍酌量应用，遵循中医临床辨证论治，据证候确定治则、治法，从而可有针对性的进行精准遣药组方，以获得相应的药物疗效预期。可见，中医临床可充分发挥其原创思维模式特色与用药自主性、即时性、丰富性的优势，特别是充分彰显出中医个性化用药针对性较强的特点;同时亦为中医药临床经验的积淀与中药宝库的信息数据积累提供了支撑。
诚然，方剂是中药应用的基本形式，饮片为其直接原料药。因此，方剂药物质量精准预期不仅取决于中医辨证及其依法拟方的准确程度，还取决于所用饮片的质量以及服用形式。而饮片的质量由中药材质量及其炮制工艺的合理性与稳定性所决定。所以自古以来中医名家非常重视“道地药材”。比如，从《神农本草经》、《别录》起，众多的本草文献都记载了名贵药材的品种产地资料，如甘肃的当归，宁夏的枸杞，青海的大黄，内蒙的黄芪，东北的人参、细辛、五味子，山西的党参，河南的地黄、牛膝、山药、菊花，云南的三七、茯苓，四川的黄连、川芎、贝母、乌头，山东的阿胶，浙江的贝母、江苏的薄荷，广东的陈皮、砂仁等等，自古以来都被称为道地药材，沿用至今<sup>[1]</sup>。同理，笔者在拟定中医处方中，不仅精心斟酌药味组成及其剂量，同时还明确标注饮片的道地性。如在抗偏头痛的白芷方中注明为（杭）白芷、（辽）藁本、（恩施）天麻等。
然而，随着中医药事业的蓬勃发展，中药需求量急剧增加，道地药材或野生自然药材已远远供不应求，已出现大面积人工培育与种植中药材的局面，加之中药材及其饮片质量评价多为外观感官辨识，其质量良莠不齐状况大量存在，且现代信息与物流的快捷，导致质量优劣中药材与饮片交汇混杂应用。
基于传统中医药理念的饮片——方剂药物模式，中医临床思维与谴药组方在原象-心象-实象转化方面，由于对药物进行整体观与还原论相结合研究仍然薄弱，往往在单味中药及其方剂药物应用方面偏重于用药经验传承考虑;即使在对所拟方药物进行药效实验考察方面也多片面观察药效及其机制，而缺乏关注药物的相关物质内涵及其质量表征与临床疗效的相关性，因而尚存在着影响中药药物质量精准预期的关键不确定因素。因此，以期实现 “方灵药灵”中医临床疗效目的，则需着力解决饮片质量精准控制及其质量标准与方剂药物用量如何关联问题;人工培育种植中中药材如何基于关联还原自然性进行质量控制，以及与野生自然药材质量等价评价问题;非道地药材如何基于关联道地性进行质量控制，以及与道地药材质量等价评价问题;饮片炮制加工质量控制问题;此外，由于传统用药方式原始粗放，导致药物成分含量低、服用量大、应用不便，且煎剂过程的药物煎出量及其质量与服用量难以精准可控问题等。
2 基于化学理念的中成药
中成药大多为中药复方药物现代制剂。即基于方剂的中成药是以中药饮片为原料，在中医药理论指导下，按规定的处方和方法，加工制成一定的剂型，标明药物作用、适应症、剂量、服法，供医生、患者直接选用，符合药品法规定的药物。比如，常用的六味地黄丸及其关联制剂;银翘散及其关联制剂;复方丹参滴丸及其关联制剂;安宫牛黄丸及其关联制剂等。此外，尚有少量基于中药有效部位或有效成分的中成药，比如，常用的丹酚酸镁盐关联制剂;地奥心血康关联制剂等。中成药在服务人类健康方面发挥着不可或缺的重要作用。相对方剂汤剂而言，其充分显示出剂量可控、携带与服用方便的现代药物特点，特别是在急重症用药方面能显示出现代剂型起效快的优势与特色。
中成药是中药现代研究与中药产业紧密结合转化的重要成果，体现出中药学多学科结合现代科学技术所取得的长足进步。比如，常用中药化学物质基础的基本阐明，化学对照品数量的不断丰富，基于化学表征的中药质量标准的提升<sup>[6]</sup>;中药现代剂型的不断涌现;常用中药药效评价及其作用机制的逐步阐明等。
然而，由于中药饮片质量的不确定性，中药药物制备工艺的确定往往基于以少数化学指标性成分的提取量为考察指标;在质量标准中所控的指标性成分含量甚微，即使在质量标准水平提升中出现多指标性成分含量测定与标示，也为片面地以点代面和整体;即使应用指纹图谱或特征图谱力求丰富化学质量表征信息，也往往置后于药物制备，因而难以改变制备物药物质量的本质。由于缺乏药学-药效质量表征关联分析考量与有效物质基础的明确，因而难以保障药物制备工艺的合理性与有效性及其质量的可控性。且制备工艺多为水或稀醇的提取物，出膏率仍较高，难以充分有效实现现代剂型表达。可见，实现中药复方药物——中成药的质量精准预期尚待着力解决其有效物质基础不确定问题。即需加强整体观——还原论关联考量，在基于微观分子水平进行还原分析方面，不仅仅为对化学成分结构的阐明，注重新化合物的发现;对单一化学成分的活性筛选与注重分子生物学调控机制揭示及其药代动力学、靶向控缓释特性表征等研究，更需将研究成果回归到药物本体——中药药物整体观关联分析，以阐明药物本体——中药复方整体药物质量，即复方化学物质内涵与药物物质内涵的相关性。
基于中药有效部位或有效成分的中成药，可充分突出表征中药活性成分质量，在研制过程中由于受新药注册法规的有关化学物质质量规定要求束缚，往往不得不片面追求制备物的化学纯度，而在中药的属性与特性及其最佳制备物药物组成形式方面难以充分关注与兼顾。因此，同样需着力阐明其化学物质内涵与中药药物内涵的相关性。
石任兵等：中药药物质量精准预期的相关性思考
3 基于药物体系的中药理想药物
基于对中药发展状况及其所横亘在药物质量精准预期的瓶颈问题结合研究积淀分析思考，笔者提出与构建自然药学观及其思想理论内涵并进行相关大量实践探究，以抓纲张目破解有关难题，实现中药理想药物创制<sup>[7-45]</sup>。
基于自然药学观，药物体系为药物针对性应答生命体系状态（失衡）信息时其所含物质有机整合的特定状态;其基本特性表征为自然性、协同性、亲和性，体现药物的亲缘效应;理想药物乃亲缘效应彰显为极致<sup>[8-10]</sup>。
基于药物体系可构架中药药物本质认识论与明确有效物质基础及其药物成分角色担当<sup>[10]</sup>。即中药（实体药物元素）自然药物属性特性系其所含化学物质（化学药物元素）及其活性的集合，其药物有效性取决于药物体系相关的药物物质组成架构。其质量特性表征为质完整、量得当。
药物体系的确定可基于笔者研究团队所建立的药物动力学表征关联类药成分相互作用关联分析模式PK-PD-DI<sup>[11-14]</sup>。即充分体现整体观——还原论关联考量，确定出药物体系基本特性表征与相关主次药效成分及其类型、协同成分及其类型，从而构架有效物质基础组成，继而导向有效合理的药物制备工艺建立与质量精准控制。比如，笔者研究团队所建立的有关理想药物系列研究模式：基于药物体系的中药饮片质量表征模式<sup>[15]</sup>;基于药物体系的中药特征图谱表征模式<sup>[16-19]</sup>;基于药物体系的中药药物制备关联考量及其质量表征关联分析评价模式等<sup>[20-21]</sup>。在研究中进行极致药效所相关的药学-药效质量表征关联分析，得出相关基准制备物及其基准饮片，建立基于有效成分-类型及其质量比值的点-面-体整体质量表征体系，并基于基准物（基准饮片）质量表征体系作为参比检定标尺评价饮片质量的非关联度、关联度及其质量优次与筛选;基于基准物（基准制备物）质量表征体系作为参比检定标尺评价制备物药物质量的优次与合格等级。探究出与中药药物质量特性表征相适应的评价方法与质量精准控制模式并予以成功应用，可实现中药饮片及其制备物药物质量关联评价与控制的精准、便捷<sup>[22-30]</sup>。
笔者研究团队通过对10余首王永炎院士的临床经验方与中医经典方的研究实践，成功获得相关药物体系及其最佳制备物药物与关联质量表征精准预期。比如：紫苏方抗呼吸道细菌感染以及抗痴呆、抗心血管疾病的最佳制备物药物及其相关质量体系表征;白芷方、芎芍方抗偏头痛的最佳制备物药物及其相关质量表征;柴金方抗抑郁症的最佳制备物药物及其相关质量表征;清脑宣窍方、连泰方抗脑中风的最佳制备物药物及其相关质量表征;开心散与远志汤抗痴呆、抗抑郁、抗失眠、抗焦虑的最佳制备物药物及其相关质量表征;补心汤、丹参饮抗心血管疾病的最佳制备物药物及其相关质量表征;连翘饮、苦参汤抗呼吸道细菌感染的最佳制备物药物及其相关质量表征等<sup>[9-10]</sup>;此外，还发现与确定出基于转化的女贞子红景天苷系列制备物药物分别抗偏头痛、抗痴呆、抗失眠的相关红景天苷-苷元（酪醇）药物体系架构<sup>[32-34]</sup>;甜叶菊抗糖尿病酚类制备物药物的相关药物体系架构等<sup>[13]</sup>。研究结果表明，同一中药或方剂可表征出不同的药物体系及其相关最佳制备物与药物质量精准预期，亦反映出药物体系构架相关药物-制备物-饮片质量的关联性。
总之，基于药物体系的相互交汇融合规律可发现自然药物界药物密码及其亲缘药物学架构规律与预知新的药物体系，可剖析中药药物本质，从而可根据临床需求，基于药物体系与结合中医药理论及其临床用药经验积淀，可特定设计与构架中药复方药物组成，并导向选定饮片、有效合理制备与质量关联表征，建立饮片-制备物-药物关联质量控制体系，形成药物精准质量观自觉，以实现自然理想药物原象-心象-实像转化与中药药物质量精准预期，进而关联大数据积累分析，以转化实现中药药物产业（4.0）质量升级目标，制造-创造出人类健康更高期待的药物。
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[责任编辑 杨驰]
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