【摘要】 目的 探讨直肠神经内分泌瘤的临床病理特点、免疫组化、治疗方法及预后。方法 分析30例直肠神经内分泌瘤患者的临床病理资料及HE切片， 进行免疫组化染色并随访。结果 30例直肠神经内分泌瘤患者， 组织结构表现为小巢状、梁状、腺泡状、混合型4种， 免疫组化30例肿瘤Syn阳性29例（96.7%）， CgA阳性24例（80.0%）， NSE阳性22例（73.3%）， Ki67阳性3例（10.0%）， CEA阳性2例（6.7%）， CK20阳性5例（16.7%）。30例病例中直径≤1.0 cm 22例， 1.1～2.0 cm 5例， >2.0 cm 3例， 随访29例均存活。结论 直肠神经内分泌瘤的诊断需要病理学检查及免疫组化， 直肠神经内分泌瘤是低度恶性肿瘤， 治疗取决于肿瘤大小， 预后较好。
【关键词】 直肠神经内分泌瘤；免疫组化；预后
DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.26.027
在上至食管下至直肠的整个消化道中广泛分布着许多神经内分泌细胞， 此类细胞所形成的肿瘤有多种名称， 2010年第4版世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类， 对神经内分泌肿瘤的命名和分类作了修订[1]， 神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤和神经内分泌癌， 神经内分泌瘤又分为神经内分泌肿瘤1级（NETG1）和神经内分泌肿瘤2级（NETG2）， NETG1即类癌， 直肠内分泌瘤是一种低度恶性肿瘤， 它的治疗和预后有别于其他直肠肿瘤。本文收集本院2008年1月～2013年1月诊断的直肠内分泌瘤患者30例， 对其内镜、病理学形态、免疫组化及治疗和预后进行分析和总结。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 病例取自2008年1月～2013年1月本院肠镜及住院手术切除直肠内分泌瘤的患者共30例。其中男17例， 女13例， 年龄24～65岁， 平均年龄51岁， 以41～59岁发病最多， 患者因大便次数增多、腹痛、腹泻、大便习惯改变、便血等症状就诊， 以大便习惯改变及便血症状常见， 病程3个月～2年。
1. 2 方法 标本均用10%福尔马林固定， 石蜡包埋， 常规切片， 切片厚度4 μm， 常规HE染色， 光镜观察。免疫组化采用SP法分别进行Syn、CgA、NSE、CK20、CEA、Ki67免疫标记， 免疫试剂均为福州迈新公司产品， 按试剂说明书进行操作。
1. 3 结果判定 NSE， Syn， CgA， CEA， CK20阳性为细胞浆出现棕黄色着色， Ki67阳性为细胞核出现棕黄色着色， 无着色或<10%为（-） ， >10%为（+）。
2 结果
2. 1 内镜特点 病变主要位于距离肛门4～10 cm处， 病灶直径0.4～3.1 cm不等， 肿瘤直径0.4～1.0 cm者22例， 向肠腔呈息肉状突起， 广基无蒂， 质韧硬， 边界清， 灰黄色或淡黄色， 直径1.1～2.0 cm者5例， 肿块广基隆起， 边缘平或陡峭， 或呈亚蒂状隆起， 黄色或苍白色， 其中3例直径>2.0 cm的肿瘤呈广基息肉样或隆起溃疡型， 表面糜烂不平， 肠镜诊断直肠息肉22例， 直肠癌3例， 直肠肿瘤5例。
2. 2 病理特点 肿瘤位于黏膜及黏膜下层者24例， 4例侵犯肌层， 侵犯全层者2例。瘤细胞排列方式可分成4种：①实性小巢状、结节状构型（A型）， 此型共6例， 瘤细胞巢为大小形状相似的实性细胞团或岛状， 周围有纤维组织和毛细血管围绕。②梁状或条带状结构（B型）， 此种结构为主者7例， 瘤细胞呈较长的、笔直的结构， 弯曲或交错排列。③管状腺泡状或菊形团状构型（C型）， 此型有4例， 瘤细胞呈单个腺管状或筛状排列。④混合型构型（D型）， 瘤组织可见上述两种或两种以上构型， 此型有13例。肿瘤细胞无明显异型性， 肿瘤细胞为圆形、卵圆形、多边形、立方形或柱状， 肿瘤细胞小到中等大小， 形态一致， 胞浆嗜酸性或空亮， 界限不清， 核圆形或卵圆形， 大小较一致， 染色质细， 分布不均匀， 核仁不明显， 病理性核分裂象少见， 间质为少量纤维组织， 或富有血管的纤维组织， 肿瘤界限清楚， 呈膨胀性浸润。病理诊断， 直接诊断直肠神经内分泌瘤21例， 直肠腺癌不除外5例， 神经内分泌瘤可能性大4例， 最后由免疫组化明确诊断。
2. 3 免疫组化 30例肿瘤Syn阳性29例（96.7%）， CgA阳性24例（80.0%）， NSE阳性22例（73.3%）， Ki67阳性3例（10.0%）， CEA阳性2例（6.7%）， CK20阳性5例（16.7%）。
2. 4 治疗与预后 22例肿瘤直径≤1.0 cm的直肠内分泌瘤在内镜下行高频电凝切除， 其中有4例患者做扩大切除术， 标本未见癌细胞残留， 随访1～4年未见复发和转移。5例肿瘤直径在1.1～2.0 cm的行局部肿块扩大切除术， 其中2例浸润黏膜下层， 3例浸润肌层， 浸肌层者做根治术， 无局部淋巴结转移， 3例术后化疗， 随访1～4年未见复发和转移。3例肿瘤直径>2.0 cm的肿瘤分别做Miles和Dixon手术， 其中1例浸润肌层， 2例浸润肠壁全层， 3例均伴有局部淋巴结转移， 术后化疗， 2例随访1～3年无复发和转移， 1例失去随访。
3 讨论
直肠神经内分泌瘤是一组起源于肽能神经源和神经内分泌细胞的异质性肿瘤[2]， 类癌依胚胎起源分为前肠、中肠及后肠类癌三种， 前肠类癌包括胰腺及胃， 类癌细胞产生多种激素， 如5-羟色胺、缓激肽等， 因其分泌量较少， 临床上很少出现类癌综合征的表现；中肠包括小肠、阑尾、前段结肠， 类癌细胞主要分泌5-羟色胺等， 常出现类癌综合征， 如腹泻、面色潮红、水肿、喘息或痉挛性腹痛等；后肠包括后段结肠、直肠， 类癌细胞分泌多种肽类物质， 如生长抑素、脑啡肽等， 5-羟色胺分泌量少， 类癌综合征罕见[3]， 本组研究30例类癌无一例类癌综合征， 与文献报道一致。
直肠神经内分泌瘤临床症状无特异性， 可有大便习惯改变、便次增多、腹痛、腹泻、便血等， 与直肠常见的疾病如内痔、直肠息肉、直肠癌的症状相似， 难以鉴别， 直肠神经内分泌瘤多距肛门缘4～10 cm以内， 因此直肠指诊与大肠镜检查可作为直肠神经内分泌瘤首选诊断方法。本文30例中有22例肉眼诊断为直肠息肉， 3例诊断为直肠癌， 5例诊断为直肠肿瘤， 直肠神经内分泌瘤的大体形态与直肠息肉及直肠癌不易区别， 因此神经内分泌瘤的确诊有赖于病理组织学检查。病理学特点大体为息肉状、结节状、半球状隆起， 部分可形成溃疡， 肿瘤呈灰黄色、灰白色， 境界清楚， 无包膜， 组织学特点， 瘤细胞呈实性巢状、梁索状、腺管状或腺泡状， 癌细胞较小， 大小形态一致， 圆形、卵圆形、立方形， 胞浆丰富， 嗜酸性， 核小， 圆形， 染色质细而均匀， 核分裂象少见， 坏死少见或不见， 病理诊断21例直接诊断为神经内分泌瘤， 另外9例通过免疫组化明确诊断。免疫组化染色主要为Syn、CgA、NSE， 该三项指标对诊断神经内分泌瘤有重要意义[4]。Syn和CgA比较特异， CgA广泛存在于神经内分泌细胞中， 是比较好的诊断神经内分泌瘤的标志物。Ki67的阳性表达率很低， ≤2.0 cm的病灶Ki67呈阴性， 而3例直径>2.0 cm的病灶均侵犯深部， 并有转移， Ki67表达率增高， 说明肿瘤细胞的增殖活性随肿瘤增大和浸润而明显增高[5]。
直肠神经内分泌瘤应符合下列肿瘤鉴别：①神经内分泌癌， 二者在免疫组化标记物表达一致， 但神经内分泌癌肿瘤较大， 癌细胞异型性明显， 可为小细胞性， 也可为大细胞性， 核分裂象易见， 常有坏死或弥漫浸润现象；②低分化腺癌， 神经内分泌瘤与低分化腺癌形态上很相似， 细胞呈片巢状或不规则腺管状排列， 低分化腺癌细胞异型性明显， 有较多核分裂象和坏死， EMA（+）， CEA（+）， NSE（-）， CgA（-）， Syn（-）；③直肠血管球瘤， 与神经内分泌瘤均有丰富的毛细血管， 细胞形态相似， 血管球瘤细胞围绕血管生长， vementin（+）， SMA（+）， Syn、CgA、NSE均阴性， 类癌细胞与血管无明确关系。
直肠神经内分泌瘤的治疗， 根据神经内分泌瘤细胞生物学特点和作者多年的临床治疗经验， 肿瘤≤1.0 cm的直肠神经内分泌瘤行高频电切除或局部切除后， 再行肿瘤扩大切除术标本无癌细胞残留， 随访1～4年无复发和转移， 肿瘤1.1～2.0 cm行扩大切除术见肿瘤侵及黏膜下层及肌层， 侵肌层者行Dixon手术， 无淋巴结转移， 术后化疗， 随访1～4年肿瘤无复发或转移， 肿瘤>2.0 cm的行根治切除术， 尽管神经内分泌瘤预后良好， 但稍大直肠神经内分泌瘤也应在手术后适当化疗， 并定期做大肠内镜检查， 预防复发和转移。
参考文献
[1]Bosman FT， Carneiro F， Hruban RH， et al. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon： IARC Press， 2010：11-20.
[2]中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组. 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识. 中华病理学杂志， 2011， 40（4）：257-262.
[3]杨浩， 朱良如， 夏冰， 等. 直肠类癌69例临床、病理及预后分析. 中华消化杂志， 2012， 32（3）：155-158.
[4]宫红彦， 万勇， 程伟才， 等. 直肠类癌的诊断及手术治疗体会（附58例报告）. 结直肠肛门外科， 2008， 14（5）：351-353.
[5]刘志， 张新华， 汪芳裕， 等. 直肠类癌20例临床病理分析. 临床与实验病理学杂志， 2007， 23（4）：416-419.
[收稿日期：2015-04-10]
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