【摘要】目的评价以小剂量卡培他滨持续给药的节律化疗方式治疗老年女性晚期乳腺癌的临床疗效和不良反应。方法研究对象为2010年1月~2011年5月30例老年女性晚期乳腺癌患者,给予小剂量卡培他滨的持续给药方式(卡培他滨每次口服1500 mg,1次/d,连续服用4周,然后休息1周,每5周为1个化疗周期)进行治疗,共完成2～12个化疗周期,中位化疗周期数为4个。对至少接受过2个化疗周期的患者进行疗效评估。结果30例患者中,无患者获得完全缓解,4例(13.3%)获得部分缓解,8例(26.7%)疾病稳定,疾病控制率为40%(12/30)。治疗有效患者的中位疾病进展时间为3.0个月,中位总生存时间为7.1个月。主要不良反应为骨髓抑制、消化系统反应和手足综合征,大多为Ⅰ～Ⅱ度。结论小剂量的持续长疗程卡培他滨治疗老年女性晚期乳腺癌可以有效地控制疾病进展,不良反应较轻,值得作进一步的研究。
【关键词】晚期乳腺癌；节律化疗；卡培他滨；老年女性The clinical efficacy of capecitabine metronomic chemotherapy in the treatment of elderly female patients with advanced breast cancer JIANG Lin，TAN Bang-xian，ZHAO Yan-li，LIU Mi.Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China
【Abstract】ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and adverse reactions of the low-dose continuous capecitabine metronomic chemotherapy for the elderly women with advanced breast cancer.MethodsFrom January 2010 to May 2011，30 elderly women with advanced breast cancer patients were given low-dose continuous capecitabine (Capecitabine was administered orally at a dose of 1500 mg once a day for 4 weeks followed by a one-week rest period.The therapeutic regimen was repeated every 4 weeks.)Totally 2-12 cycles of chemotherapy were completed,the median number of chemotherapy cycles was four.The efficacy was evaluated in patients who received at least 2 cycles of chemotherapy.ResultsOf the 30 patients,no patients achieved complete remission,4 patients(13.3%) achieved partial remission,8 patients(26.7%) achieved stable disease,disease control rate was 40%(12/30).Effective treatment of patients,the median time to progression was 3.0 months and median overall survival was 7.1 months.The major toxicity was myelosuppression,gastrointestinal reactions and hand-foot syndrome at degreesⅠ-Ⅱ mostly.ConclusionLow-dose continuous capecitabine treatment of elderly women with advanced breast cancer can be effective in controlling the progression of disease.The adverse reaction was mild.It is worth further study.
【Key words】Advanced breast cancer；Metronomic chemotherapy； Capecitabine;Older women应用细胞毒性药物行全身化疗是治疗晚期癌症的主要方式。常规化疗一般选用药物的最大耐受剂量(maximally tolerated dose,MTD)的化疗方式,周期性给药(21～28 d重复)，具较大的毒副作用。与MTD相对应的方式是节律化疗(metronomic chemotherapy)，即小剂量、高频度或长时间持续地给予化疗药物，使肿瘤组织内新生血管内皮细胞生长受到抑制,受损内皮细胞修复受阻,从而抑制肿瘤血管的生成，肿瘤细胞因为血供不足而生长受阻，抗癌效果明显提高，且不良反应轻,不易耐药。目前使用卡培他滨行节律化疗治疗不同类型的晚期肿瘤，如晚期胃肠肿瘤和乳腺癌，取得了较好的疗效。为探索节律化疗的疗效，2010年1月~2011年5月,笔者所在科对30例常规化疗失败或无法耐受常规化疗的老年女性晚期乳腺癌患者行卡培他滨节律化疗，取得了良好效果。1资料与方法
1.1一般资料研究对象为2010年1月~2011年5月笔者所在医院30例老年女性晚期乳腺癌患者；全部患者经病理组织学和（或）细胞学检查确诊；年龄65～82岁，中位年龄71岁；初治患者12例，复治患者18例；临床分期均为Ⅳ期，具有体格检查或CT或MRI和（或）PET-CT可测量的客观病灶；血常规、肝肾功能、心肌酶学、凝血功能、心电图检查基本正常；Kamofsky评分≥60分；治疗前6个月内未接受过卡培他滨治疗，4周内未接受过其他化疗和血管靶向治疗；预期生存期≥3个月。
1.2治疗方法卡培他滨每次口服1500 mg，1次/d，连服4周，休息1周，每5周为1个化疗周期。每周复查血常规和肝肾功能。若白细胞计数＜2.0×109/L或中性粒细胞计数＜1.0×109/L，即给予重组人粒细胞集落刺激因子皮下注射。治疗前，患者均签署知情同意书。治疗过程中若疾病进展、出现不可耐受的不良反应或患者拒绝治疗，则退出治疗。
1.3观察指标参照WHO实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)评价近期疗效，分为完全缓解(complete response,CR)，即所有临床指标显示肿瘤完全消失持续至少4周；部分缓解(partial response,PR)，即肿瘤缩小超过50%持续至少4周；疾病稳定(stable disease,SD)，即肿瘤缩小不足50%或增大不超过25%,无新病灶出现,维持4周以上；疾病进展(prog ressive disease,PD)，即肿瘤增大超过25%以上或出现新病灶。化疗前1周内以及化疗第 2个周期结束后进行CT和MRI检查，分别测量和记录病灶大小。化疗2个周期后评价为疾病控制的患者，可继续按原方案进行化疗；之后每2个化疗周期进行复查，评价疗效。CR+PR+SD为疾病控制率(disease control rate,DCR)。疾病进展时间(time to progression,TTP)指自节律化疗开 始至疾病出现进展或死亡的时间。总生存(overall surviva,OS)时间指从节律化疗开始至死亡或末次随访的时间。不良反应按WHO抗癌药急性与亚急性毒性表现及分度标准观察和记录，分为0～Ⅳ级。治疗1周期后即可评价不良反应。参照Kamofsky评分变化评价生活质量(QOL),以治疗后KPS 增加≥10分为QOL改善,减少≥10分为QOL降低，变化<10分为QOL稳定。
1.4随访随访时间自治疗开始之日起进行计算，中位随访时间9.5个月，末次随访时间为2011年8月31日。
1.5统计学处理采用SPSS 17.0软件处理数据。采用COX回归分析获得TTP和OS曲线。以P＜0.05为差异有统计学意义。2结果
2.1近期疗效30例患者化疗2～12个周期，中位化疗周期数为4个，共完成126个周期。无患者获得CR，4例(13.3%)获得PR，8例(26.7%)获得SD,DCR为40.0%(12/30)。平均随访7.8个月，治疗有效患者的中位TTP为3.0个月，中位OS为7.1个月。至随访结束，仍有6例患者无进展存活。TTP和OS曲线见图1。
2.2不良反应主要不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应和手足综合征，大多数反应为Ⅰ～Ⅱ度。Ⅲ～Ⅳ度不良反应主要包括：3例发生Ⅲ度白细胞减少，1例发生Ⅳ度白细胞减少，1例发生Ⅲ度血小板减少，1例发生Ⅲ度恶心、呕吐，1例发生Ⅲ度乏力。使用重组人粒细胞集落刺激因子、白介素-11、止吐药物及加强对症支持治疗，恢复正常继续化疗。主要不良反应见表1。
2.3生活质量评价在30例可评价疗效病例中,生活质量改善者有8例(26.7%),稳定者4例(13.3%),18例(60.0%)下降。图1卡培他滨节律化疗治疗30例老年女性晚期乳腺癌患者的TTP和OS曲线
讨论化疗是肿瘤的主要治疗手段之一，可提高患者的生活质量并延长生存期。化疗药物通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞两个靶点的杀伤而抗肿瘤。最大耐受量(maximally tolerated dose,MTD)的化疗方式,通过干扰肿瘤细胞DNA复制、酶及微管、微丝功能或代谢，直接杀伤增殖旺盛的肿瘤细胞,并损伤组织中正处于分裂的正常细胞,如胃肠黏膜、骨髓等,产生明显的不良反应。应用MTD化疗方式需较长的间歇期,才能使细胞恢复正常；同时部分已受损的血管系统也得以修复，抗血管生成作用减弱。而采用小剂量、高频率或者长时间持续给予的给药方式,对患者施以化疗药物，可特异性地靶向作用于肿瘤的血管内皮细胞，破坏肿瘤组织的血供，其优势在于阻止发生于MTD化疗间隙期的肿瘤血管修复［1,2］，不但减少了不良反应，同时给患者带来更大的生存获益，且不易耐药。这种方式被称之为抗血管生成化疗(antiangiogenic chemotherapy)和小剂量化疗，即节律化疗。乳腺癌的化疗以往采用以5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、阿霉素和氨甲喋呤为主的化疗方案。近年来紫杉类、长春瑞滨和卡培他滨等组成联合化疗方案提高了乳腺癌疗效。然而，对于大多数老年女性晚期乳腺癌患者而言，因年龄大、病期晚、体质弱、基础疾病较多以及各器官功能储备差等原因，而无法耐受强烈的多药联合化疗。卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶［3］。其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，具有明显的细胞靶向性，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。卡培他滨完整的分子穿过肠黏膜而完全迅速的被人体吸收，生物利用度很高，模拟持续性静脉输注5-氟尿嘧啶，并且避免了胃肠外给药的屏障问题。对大肠癌、胃癌等均具有较强的抗癌活性。研究结果也显示卡培他滨单药治疗晚期乳腺癌的疗效确切，不良反应相对较小，适用于老年或体能状况较差的晚期乳腺癌患者。曹文明等［4］观察老年女性晚期乳腺癌应用卡培他滨单药与联合化疗疗效与耐受性的差别。65岁以上晚期老年女性乳腺癌患者分为卡培他滨单药组34例和联合化疗组23例，单药组与联合化疗组完成疗程数分别为4．2±0．9和2．5±0．7。卡培他滨单药组和联合化疗组有效率（CR＋PR）分别为28.2％和31.8％，TTP分别为(7.7±2.1)个月和(8.2±1.8)个月，总生存期分别为(13.7±3.9)个月和(15.0±4.5)个月。联合化疗组3/4度毒性反应明显，如白细胞降低（P=0.03）、G-CSF支持治疗增加（P=0.0009）和乏力（P=0.005）等，卡培他滨单药组3度手足综合征比联合组略多（P=0．07）。卡培他滨单药对老年女性晚期乳腺癌疗效与耐受性好，可适用于老年或体能状况较差的晚期乳腺癌患者。虽然卡培他滨的不良反应较小，但在临床实践中按标准剂量使用卡培他滨，还是会有不少老年女性晚期乳腺癌患者出现严重的胃肠反应和手足综合征。为减轻不良反应，不得不延长化疗间歇时间或者减少卡培他滨的用药剂量，使疗效大打折扣。文献［5］报道,肿瘤血管内皮细胞对化疗药物的敏感性是肿瘤细胞的10～10 000倍,而增殖、分化速度又是正常组织的8～10倍,细胞周期一般为5天,因此多种化疗药物在远低于有效抑瘤浓度时即能抑制或杀灭新生血管中处于活化状态的内皮细胞。因此理论上可以长期持续使用低浓度的化疗药物,特异性的靶向作用于肿瘤血管内皮细胞,而不引起严重的胃肠道反应和骨髓抑制［6,7］。因此，本试验改变目前卡培他滨常规化疗标准剂量的给药方式，按照持续小剂量节律化疗的原理对老年女性晚期乳腺癌患者进行治疗，患者可能会从中获益。目前已有多项临床试验或个案报道了卡培他滨单用或联合其他药物以节律化疗方式治疗晚期胃肠肿瘤、乳腺癌和其他肿瘤。Steinbild等［8］设计了卡培他滨节律化疗联合塞来昔布治疗晚期肿瘤的Ⅱ期临床试验，结果发现卡培他滨联合塞来昔布可减少肿瘤血供、降低血管通透性，从而抑制肿瘤的生长和转移。Fedele等［9］设计了卡培他滨单药低剂量节律化疗治疗转移性乳腺的Ⅱ期临床试验，58例可评价疗效的患者中，临床受益率为62％，总生存时间为17个月，中位疾病进展时间为7个月，反应持续时间中位数为7个月，3~4级的毒性反应罕见。上述研究均提示，卡培他滨节律化疗对晚期肿瘤患者，可在有效控制疾病进展的同时不影响患者的生活质量，是一种安全而有效的治疗方式。本试验基于上述研究结果,选择化疗后复发、一般状况较差以及不能耐受强烈全身化疗的老年女性晚期乳腺癌患者，按照节律化疗原理进行治疗，卡培他滨每日用药剂量为1500 mg，约为常规剂量的1/3。研究结果显示，采用卡培他滨小剂量持续性给药后，取得了较满意疗效，疾病控制率(DCR)为40.0%(12/30)；中位TTP为3.0个月，中位OS为7.1个月。手足综合征、骨髓抑制、消化系统不良反应多为Ⅰ～Ⅱ度，患者能够耐受治疗，中途无需停药。生活质量改善者有8例(26.7%),稳定者4例(13.3%),18例(60.0%)下降。综上所述，应用小剂量卡培他滨节律化疗治疗老年晚期乳腺癌患者，对控制疾病进展有一定疗效，不良反应较轻，提高了患者的生活质量，可实现门诊给药。不过本研究的样本量较小，今后需要扩大样本量作进一步的验证。
参考文献
［1］王云,杜伟,李醒.节律化疗对Lewis肺癌血管生成的影响［J］.中国实用医药,2007,2(36):25-78.
［2］王云,梁宪斌,纪媛媛,等.环磷酰胺节律化疗的抗血管生成作用探讨［J］.山东医药,2006,46(6):59-60.
［3］Miwa M,Ura M,Nishida M,et al.Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate,capecitabine,which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue［J］.Eur J Cancer,1998,34(8):1274-1281.
［4］曹文明，陈占红，楼彩金，等.卡培他滨单药与联合化疗治疗老年女性晚期乳腺癌的临床研究［J］.中国肿瘤，2008,17（9）：821-824.
［5］Eique LA,Ana Carolina SV,Yadira BC,et al.Phase II study of metronomic chemotherapy with thalidomide,carbop latin-vincristine-fluvastatin in the treatment of brain stem tumors in children［J］.Archiv Med Res,2008,39(7):655-662.
［6］Caballero M,Grau J,Palmero R,et al.Serum vascular endothelial growth factor as prognostic factor in metronomic weekly paclitaxel treatment for patients with advanced head and neck cancer refractory to platinum-based chemotherapy［J］.Radiotherapy Oncology,2007,82(3):33.
［7］陈文，谈景东，荣维国，等.68例Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌新辅助化疗的回顾性分析［J］.中国医学创新，2010，7（22）：70-71.
［8］Steinbild S,Arends J,Mediger M,et al.Metronomic antiangiogenic therapy with capecitabine and celecoxib in advanced tum or patients-results of a phase II study ［J］.Onkologie,2007,30(12):629-635.
［9］Fedele P,Marino A,Orlando L,et al.Efficacy and safety of low-dose metronomic chemotherapy with capecitabine in heavily pretreated patients with metastatic breast cancer［J］.European Journal of Cancer,2001,48(1):24-29.
【收稿日期】2011-10-24
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