临床上由于创伤、肿瘤、感染等引起的组织缺损常需皮瓣修复，虽然皮瓣外科技术过去几十年中已获得巨大发展，但皮瓣手术仍面临坏死的风险。某些类型皮瓣的部分坏死率或脂肪液化率可达30%，究其原因，主要由缺血再灌注损伤引起。因此，缺血再灌注损伤对于整个皮瓣的存活起着决定性的作用。大量研究资料表明缺血再灌注损伤是多细胞参与、多因子介导的一系列复杂病理生理过程，根据对已知缺血再灌注损伤机制的研究结果，学者们提出了不同的治疗措施，如缺血预适应、再灌注后适应、药物预适应、高压氧预适应及低浓度氧预适应治疗等。本文依据药物预适应机制，就山莨菪碱对缺血再灌注损伤的保护作用机制及其在皮瓣中的研究进展综述如下。
1 山莨菪碱的药理作用
山莨菪碱（anisodamine， Ani）的临床用途目前十分广泛，常用于抢救有机磷中毒、感染中毒性休克、眩晕病及血管疾患等，有调节微循环、扩张小血管、缓解平滑肌痉挛及镇痛等作用，为近年来研究比较活跃的药物之一。
2山莨菪碱在缺血再灌注中的作用
2.1 减轻自由基所造成的损伤：1954年，Commner 等最早发现生物体内存在自由基。自由基是机体的正常代谢产物，体内存在自由基产生和清除两个系统，共同维护机体氧化-抗氧化平衡，但当机体某一器官或组织发生缺血再灌注损伤时，体内可产生大量氧自由基，这些自由基若不能被及时清除，即与各种细胞成分发生反应，导致细胞功能障碍和结构破坏。王晓刚、Morris等[1-2]通过实验研究表明，在骨骼肌缺血再灌注损伤时氧自由基可引起微血管和肌细胞的损害。董满库等[3]研究发现，山莨菪碱能降低缺血再灌注中肝脏Kupffer细胞的激活，减少其产生具有广泛生物活性的细胞因子，从而抑制中性粒细胞的释放和粘附，减少氧自由基生成，降低肝细胞膜和细胞器膜脂质过氧化损伤。Poupko 等[4]证实山莨菪碱具有抗氧化性，能够通过减少缺血再灌注组织中氧自由基的产生，并抑制对核转录因子的刺激，减弱致炎介质和炎症细胞的产生与释放，以降低对组织功能和结构的破坏。
2.2 减轻细胞内钙超载：缺血再灌注损伤时Na+-Ca2+交换异常、细胞膜通透性增高、线粒体功能障碍及儿茶酚胺增多均可引起细胞内钙超载。细胞内Ca2+增加，可干扰线粒体的氧化磷酸化，使ATP生成减少，同时激活多种钙依赖性降解酶，导致生物膜受损；钙超负荷还可以使花生四烯酸生成增加，产生大量的H2O2和OH-；并促使黄嘌呤脱氢酶转变成黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增加。周代星等[5]研究了山莨菪碱对急性完全性脑缺血及再灌注后脑组织游离Ca2+及超微结构的影响，结果显示缺血组及缺血再灌注组Ca2+浓度明显高于假手术组，且随着Ca2+浓度增加，脑组织超微结构损伤明显加重；山莨菪碱治疗组Ca2+浓度较缺血组及再灌流组明显降低，同时脑组织超微结构损伤明显减轻，证明了山莨菪碱在全脑缺血中的钙阻断作用。钙离子拮抗剂可以抑制钙离子内流，减轻钙超载，减轻脂质过氧化后对组织细胞的损伤程度，从而减轻皮瓣缺血再灌注损伤，提高皮瓣成活率[6]。
2.3 减轻白细胞聚集对组织的损伤作用：中心粒细胞是再灌注损伤的主要效应器细胞，研究发现[7]：①中心粒细胞出现并积聚在缺血再灌注组织，时间经过与诱导损伤一致；②在再灌注组织中可检测出中心粒细胞所释放的全部毒性物质；③用除去白细胞的血液再灌注，可防止水肿产生和减轻再灌注损伤；用补体抑制剂可减少白细胞浸润和组织损伤。中心粒细胞产生的活性氧可刺激再灌注组织中NF-κB和致炎因子的释放，后者又可刺激中心粒细胞产生活性氧、蛋白酶、各种细胞因子和脂质炎症介质，造成微血管通透性增加，水肿、血栓形成和实质细胞死亡。大量临床研究表明，在缺血再灌注损伤的各种组织器官中均有白细胞聚集，如肝脏[8]、心肌[9]、小肠[10]、肺[11]、肾[12]等缺血再灌注时。Zhang等 [13]证实山莨菪碱具有抑制嗜中心粒细胞聚集的作用。吴昊等[14]发现，山莨菪碱可阻断中性粒细胞的激活和在再灌注组织中聚集。因此，山莨菪碱可通过减少中心粒细胞的释放间接地减少活性氧和脂质炎症介质的产生，降低实质细胞的死亡率，减轻皮瓣水肿和坏死，提高皮瓣的成活率。
2.4 减轻无复流现象：无复流现象是缺血的延续和叠加，产生原因主要为：①当某一器官或组织缺血再灌注后，由于组织细胞和血管内皮细胞的肿胀可压迫微血管，使其管腔狭窄，血流受阻；②微血管通透性增高、痉挛以及栓塞，加重了组织缺血。资料表明，山莨菪碱可明显减轻无复流现象，具体机制如下：①调整内皮素（ET）和一氧化氮（NO）的比例。汤彦等[15]动物实验发现缺血组及再灌注组组织中ET-1含量明显高于假手术组，而再灌注lh治疗组ET-1含量显著低于再灌注lh对照组，表明Ani可以抑制ET-l产生；NO作为最强的血管扩张因子，在正常组织中与缩血管因子ET处于一种平衡状态，Ani即通过增加缺血再灌注组织中NO含量，减少ET-l产生，提高NO/ET比值，实现扩张血管，减轻无复流现象的功效；②降低血栓素和前列环素的比值。前列环素（PGI2）和血栓素 A2（TXA2）是花生四烯酸（AA）代谢过程中的产物，有研究证实山莨菪碱可以通过抑制培养家兔肺内小动脉平滑肌细胞产生血栓素A2（TxA2）而降低TxA2/PGI2比值[16]，提示山莨菪碱可能通过促进扩血管类前列环素释放或减少缩血管类血栓素的释放而扩张微血管；③山莨菪碱可解除微血管痉挛，抑制血小板聚集和微血栓的形成，促进微动脉和小静脉的自律运动，从而有利于微循环的畅通；④减少补体的激活，其机制有待进一步证明。胡森等[17]的研究同样表明肠内给予山莨菪碱能增加肠粘膜的血流量，减轻肠粘膜酸中毒，为缺血再灌注的肠道提供保护作用。
2.5 减轻能量代谢障碍：再灌注损伤时，线粒体出现应激反应，导致ATP合成的前身物质丢失，合成ATP减少。再灌注时细胞质膜发生严重的结构功能变化，大量Ca2+进入细胞而致细胞内Ca2+超载，Ca2+超载激活膜磷脂酶A2，促进膜磷脂分解细胞质膜，分解过程中产生溶血磷脂，进入线粒体，抑制ATP合成，而Ca2+又激活ATP酶，促进ATP分解，故能量迅速减少。缺血再灌注组织或器官的细胞因能量代谢障碍进入不可逆的死亡过程。汤彦等[15]动物实验发现缺血组组织中ATP含量显著低于假手术组，乳酸含量则显著高于假手术组。提示在缺血再灌注组织中细胞氧化磷酸化产能途径减少，ATP合成量减少、分解加快，细胞能量代谢障碍。陈群等[18]研究证实Ani可直接改善缺血再灌注损伤脑组织的ATP含量，提高Na+-K+-ATP酶活性。因此Ani减轻能量代谢障碍的机理可能为扩张微血管，改善微循环，增加组织供血、供氧；减少细胞内游离钙，减少对线粒体破坏，增强线粒体内氧化磷酸化，从而增加了ATP合成。
2.6 对转录因子-κB（NF-κB）的影响：核转录因子-κB（NF-κB）是近年来发现的一种重要的转录调控因子，正常情况下细胞内的 NF-κB 与抑制蛋白（IκB）结合，稳定地存在于细胞浆中。当组织发生缺血再灌注损伤时，随着大量氧自由基、前炎症因子等的流入，便会通过一系列途径激活NF-κB，激活的NF-κB可进一步上调各种炎性介质（IL-6、IL-8、TNF-α、ICAM-1 等）的转录，使这些介质mRNA水平明显增高，蛋白表达量明显增高，在这些介质的协同作用下，中性粒细胞经趋化、粘附、渗出血管壁在病灶区聚集而活化，并经呼吸爆发产生自由基，释放脂类介质（白三烯、PAF）及其他各种细胞因子（如TNF-a、IL-l、IL-8、IL-6等），从而导致缺血再灌注损伤。山莨菪碱可抑制缺血再灌注时NF-κB的激活与表达，其机制可能是：①通过干扰细胞内信号转导系统，抑制1κB的磷酸化，阻断或延迟1κB降解，从而抑制NF-κB的活化[19] ；②山莨菪碱通过抑制蛋白激酶C的活性来减少NF-κB产生；③氧自由基可使1κB减少，核内NF-κB活性增强[20]，山莨菪碱可通过减少氧自由基的产生而抑制NF-κB的活化。由上可以看出，山莨菪碱可通过抑制NF-κB产生和活化，来减轻组织的缺血再灌注损伤。
3 小结和展望
近年来对山莨菪碱在防治心、肝、脑、肾、肺、肠道等器官缺血再灌注损伤的作用进行了广泛深入的研究，结果表明山莨菪碱可通过多种途径减轻缺血再灌注损伤，效果确切可靠，并已成为治疗缺血再灌注损伤的一线药物。基于山莨菪碱在治疗缺血再灌注损伤时有上述诸多优点，我们将其应用于防治皮瓣移植术后的缺血再灌注损伤，结果发现它可以改善皮瓣术后血运，减轻皮瓣术后水肿，增强皮瓣抗感染能力，从而有效预防皮瓣坏死，提高皮瓣移植成活率。目前，有关山莨菪碱在防治皮瓣缺血再灌注损伤的临床研究尚不多见，因而其确切的作用机制还有待于进一步研究和探讨。
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[收稿日期]2012-03-12[修回日期]2012-05-07
编辑/李阳利
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