宫颈癌患者岩藻糖基转移酶4的表达特点及与介入治疗预后的关系

对照（对照组）。采用Western blot法检测两组患者FUT4蛋白表达水平，同时随访观察患者预后情况。 结果 宫颈癌组FUT4蛋白相对表达明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;肿瘤直径>4 cm、有淋巴结转移的宫颈癌患者FUT蛋白相对表达明显高于肿瘤直径≤4 cm、无淋巴结转移患者（P < 0.05）;FUT蛋白表达下调患者中位无疾病进展期和总体生存时间明显高于FUT蛋白表达不变患者和上调患者（P < 0.05）。 结论 宫颈癌患者FUT4蛋白呈高表达，与患者临床病理特征有一定关系;介入治疗后FUT4蛋白表达下调者预后较好。

[关键词] 岩藻糖基转移酶4;宫颈癌;介入治疗;预后

[中图分类号] R737.33          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）09（b）-0089-04

Expression of fucoidyltransferase 4 in cervical cancer and its relationship with prognosis after interventional therapy

HU Rui   WANG Yinxia   YANG Guanghui   LI Qingchun   HUANG Ting   TANG Shenwei

Department of Radiology， Hu′nan Maternal and Child Health Care Hospital， Hu′nan Province， Changsha   410008， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical significance of expression of fucoidyltransferase 4 （FUT4） in cervical cancer and its relationship with prognosis after interventional therapy. Methods Seventy-four cases of cervical cancer （cervical cancer group） in Hu′nan Maternal and Child Health Care Hospital from February 2012 to February 2017 were selected and treated with interventional therapy combined with hysterectomy， and 40 cases of hysterectomy with hysteromyoma were selected as control （control group）， the expression of FUT4 protein was detected by Western blot， and the prognosis of patients was followed up. Results The relative expression of FUT4 protein in cervical cancer cervical cancer group was significantly higher than that in the control group （P < 0.05）. The relative expression of FUT protein in patients with tumor diameter > 4 cm and lymph node metastasis were significantly higher than the tumor diameter ≤ 4 cm and no lymph node metastases （P < 0.05）. The median duration of disease free progression and the total survival time in down regulation of FUT protein expression patients were higher than those in patients with the invariant and up-regulated expression of FUT protein （P < 0.05）. Conclusion FUT4 protein is highly expressed in cervical cancer patients， which is related to the clinicopathological characteristics of patients. Patients with down-regulation of FUT4 protein after interventional therapy has a good prognosis.

[Key words] Fucoidyltransferase 4; Cervical cancer; Interventional therapy; Prognosis

近年来宫颈癌的整体临床发病率具有显著的上升表现，流行病学研究证实，我国大陆地区2010～2017年宫颈癌的发病率持续性维持在（262～483）/10万人[1]。临床上宫颈癌的临床转归不佳，治疗后的病死率仍然较高[2]。在探讨宫颈癌的发病机制的过程中发现，肿瘤相关生物学因子的变化，能够导致肿瘤细胞的生物学活性的改变，促进了肿瘤细胞的早期增殖浸润过程[3-4]。岩藻糖基转移酶4（fucoidyltransferase 4，FUT4）的表达能够通过对效应蛋白的翻译激活作用，诱导体内肿瘤细胞的激活，增强肿瘤信号通路NOTCH的上调程度，从而参与到恶性肿瘤的发生过程[5-6]。部分研究者报道了FUT4在消化系统及血液系肿瘤发生过程中的作用，认为FUT4的高表达是促进患者临床转归恶化的重要风险因素[7]，但在宫颈癌中的研究不足。为了揭示FUT4与宫颈癌的关系，从而为临床上宫颈癌的诊断和免疫靶向治疗提供参考，本研究收集了湖南省妇幼保健院（以下简称“我院”）宫颈癌患者，探讨了FUT4在宫颈癌病灶组织中的异常表达情况，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年2月～2017年2月在我院接受治疗的宫颈癌患者74例（宫颈癌组）。纳入标准：①均经病理组织学确诊;②初次介入治疗患者;③FIGO分期ⅠB～Ⅱ期;④临床随访资料完整;⑤患者及家属知情同意并签署知情同意书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤者;②有化疗禁忌证者。同时选取因子宫肌瘤行子宫切除患者40例作为对照组。两组患者年龄、体重指数比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

表1   两组患者一般资料比较（x±s）

1.2 治疗方法

于股动脉处行子宫动脉化疗栓塞导管插管至子宫动脉，注入奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：11010612）200 mg + 氟尿嘧啶（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：11010573）15 g，治疗后48～72 h给予全子宫切除术，术后常规给予补液、预防感染等治疗。

1.3 检测方法

所有组织标本经石蜡包埋后作连续切片，厚度约为4 mm，采用免疫组化链霉卵白素-生物素复合体法（strep avidin-biotin complex，SABC法）染色，二氨基联苯胺（diamionben zidene，DAB）显色。FUT4蛋白通用型二抗以及SP试剂盒（生产批号：1018555）和DAB显色盒（生产批号：1017596）均购自北京中杉金桥生物技术开发公司。以阳性片及PBS代替一抗分别作为阳性及阴性对照，高倍显微镜下观察FUT4蛋白的表达情况，具体染色步骤严格按照SP试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。生存曲线采用Kaplan-Meier分析，比较采用Log-rank检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 宫颈癌组和对照组FUT4蛋白表达比较

宫颈癌组FUT4蛋白相对表达为（0.922±0.067），明显高于对照组（0.217±0.097），差异有统计学意义（t = 45.615，P < 0.05）。见图1。

A：对照组;B：宫颈癌组

图1   Western blot检测FUT4蛋白表达情况

2.2 FUT4蛋白表达与宫颈癌临床病理特征关系

FUT4蛋白表达与宫颈癌肿瘤直径和淋巴结转移有关（P < 0.05），与年龄、FIGO分期、组织类型、分化程度和浸润深度无关（P > 0.05）。见表2。

表2   FUT4蛋白表达与宫颈癌临床病理特征的关系（x±s）

2.3 FUT4蛋白表达变化与宫颈癌预后的关系

根据患者介入治疗前后FUT4蛋白表达变化情况，将患者分为上调、不变、下调三组，FUT4蛋白表达下调患者26例，不变患者30例，上调患者18例。截至随访日期2018年4月，FUT蛋白表达下调患者中位无疾病进展期和总生存时间分别为44个月和56个月，明显高于不变患者的28个月和34个月（χ2=12.544、20.165，均P < 0.05）和上调患者的29个月和35个月（χ2=15.630、24.555，均P < 0.05）。见图2。

2 讨论

多基因遗传突变或者后天性的环境因素，均能够导致宫颈柱状上皮细胞恶变的发生，特别是在具有人乳头瘤状病毒（HPV）感染的人群中，宫颈癌的发生风险可进一步上升[8]。长期的临床随访研究证实，手术、放化疗等综合措施治疗后，胃癌患者的5年生存率不足35%，治疗后的无瘤生存时间不足36个月[9-10]。免疫靶向治疗能够在恶性肿瘤的治疗中发挥重要作用，能够特异性地阻断相关蛋白受体的表达，抑制肿瘤的复发，改善肿瘤患者的临床症状。而本研究对于宫颈癌患者病灶组织中的生物学因子的表达研究，能够为宫颈癌的免疫靶向治疗提供作用靶点。

FUT4蛋白是重要的肿瘤相关膜表面糖蛋白，其氨基酸序列的羧基末端结构上包含了多个可结合的氨基、甲基等基团，能够通过结合上皮细胞膜表面的糖蛋白配体，进而促进细胞膜上跨膜转运蛋白，激活细胞内肿瘤信号通路。基础领域的研究证实，FUT4蛋白表达浓度的上升能够促进AKT或者MAPK信号通路的上调，增加了癌细胞DNA的转录激活的风险。FUT4蛋白还能够影响癌细胞的生物学特征，导致癌细胞变形能力增强，促进癌细胞向宫旁组织的浸润[5]。部分研究者报道了FUT4蛋白的表达与宫颈癌患者的病情关系，认为FUT4的表达上升与宫颈癌患者的临床病理分期的进展密切相關[11]，但对于FUT4蛋白在宫颈癌治疗后的表达变化研究不足。

免疫组化的结果显示，在宫颈癌病灶组织中，FUT4蛋白的表达阳性率显著上升，高于正常宫颈组织，差异较为明显，提示了FUT4蛋白可参与宫颈癌的病情进展。通过荟萃相关文献，笔者认为FUT4蛋白的表达与宫颈癌的关系可能与下列几个方面的因素有关[12-14]：①FUT4蛋白的高表达可增强宫颈柱状上皮细胞的浸润能力，促进癌细胞对宫颈基底膜组织的浸润;②FUT4蛋白的表达上升能够导致宫颈癌细胞凋亡过程的障碍，抑制凋亡过程。朱雨彤等[15]研究者也认为，在宫颈鳞癌病灶组织中，FUT4蛋白的表达阳性率可上升18%以上，同时在合并有明显宫旁组织浸润的宫颈癌患者中，FUT4蛋白的表达阳性率可进一步上升。在探讨FUT4蛋白的表达与宫颈癌患者临床病理特征的关系过程中发现，FUT4蛋白的表达与宫颈癌病灶组织的直径或者淋巴结转移密切相关，提示了FUT4蛋白的表达与宫颈癌患者的病情关系，这主要由于FUT4蛋白的表达能够促进肿瘤细胞的增殖，并提高柱状上皮细胞对于淋巴结的黏附能力。但本研究并未发现FUT4蛋白的表达与宫颈癌患者的FIGO分期、组织类型、分化程度和浸润深度的关系，这与朱雨彤等[15]的结论存在一定的不同，考虑可能与FUT4蛋白的检测灵敏度或者宫颈癌患者的基础病情的差异有关[16-18]。在探讨FUT4的表达与宫颈癌患者生存预后的关系过程中发现，FUT蛋白表达下调患者中位无疾病进展期和总生存时间分别为44个月和56个月，明显高于FUT4蛋白上升或者不变患者，差异较为明显，提示了FUT4蛋白的表达与宫颈癌临床预后的关系，考虑主要由于FUT4蛋白的低表达水平往往预示着癌细胞的增殖相对活跃度较低且侵袭能力不高有关[19-20]。

本次研究的创新性在于探讨了FUT蛋白的表达与宫颈癌患者临床预后的关系。综上所述，宫颈癌患者FUT4蛋白呈高表达，与患者临床病理特征有一定关系;介入治疗后FUT4蛋白表达下调者预后较好。

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（收稿日期：2018-09-25  本文编辑：任   念）