抗血小板药物在动脉粥样硬化一级预防中的作用

中图分类号：R543文献标识码：A文章编号：1009_816X（2016）03_0171_03

doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2016.03.02

近一时期有观点认为，没有动脉硬化斑块就没有血栓，他汀预防治疗动脉粥样硬化是上游治疗，而抗血小板预防动脉粥样硬化是下游，因此在他汀时代，动脉粥样硬化一级预防不再需要抗血小板药物治疗了。这个观点值得商榷。

在动脉粥样硬化一级预防的他汀时代，抗血小板药物真的不需要了吗？这个问题值得思考和争论。我个人的答案是否定的。毋容置疑，他汀治疗对于动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的防治发挥了非常重要的作用，但是，血栓的风险贯穿于动脉粥样硬化发展的始终，ASCVD的发生发展与血栓密不可分。早在血管内皮损伤和内皮功能不全阶段，就存在着血栓的风险。因此，抗血小板药物在心血管病的一级预防中不仅是必需的，而且也是非常重要的。追求循证医学的今天，超过100项随机对照临床试验汇总分析证明，在心血管高危患者中抗血小板药物阿司匹林长期治疗能够使严重心血管联合终点事件发生率降低约1/9，其中致死性心肌梗死的危险减低1/3，非致死性卒中的危险减低1/4，血管事件死亡率减1/6[1]。

1血栓的风险贯穿于动脉粥样硬化发展的始终

血管内皮的损伤和血栓形成的过程具有致动脉粥样硬化的病理性作用。血栓虽然不是心血管疾病的主要危险因素，但却是许多心血管危险因素伴发的一种危险。假如没有血栓的发生，心肌梗死会减少90%。常理说，动脉粥样硬化随着年龄增长逐渐发生和进展，高胆固醇血症是其最重要的病理性危险因素，控制胆固醇是预防动脉粥样硬化斑块发生的重中之重。但是，在临床实践中，确实存在有些患者的动脉粥样硬化发生和发展不在常理之中，比如一些年轻的冠心病、早发心肌梗死，患者的胆固醇水平不高，血压和血糖正常，有的仅有吸烟一项危险因素，也没有其他重要的心血管危险因素，冠状动脉造影显示斑块并不弥漫，但血栓负荷却很严重；有些初发急性冠状动脉综合征的患者，基础血脂指标并没恶化，甚至在使用足量他汀的情况下依然重复发生斑块破裂或血栓事件。这些现象表明促发不稳定斑块发生的危险因素很多，绝非仅血脂紊乱一项。一些中青年心肌梗死患者在没有发生明显冠状动脉粥样硬化之前直接突发急性心肌梗死的现象，早已成为冠心病一级预防必要性的重要证据。这种现象仍值得我们深思，原因何在？吸烟、血管内皮炎症、遗传、情绪等因素均有可能。如何预防呢？标准剂量的他汀能够有效预防这种心血管突发事件吗？如果标准剂量他汀不能有效控制不稳定斑块的发生，强化他汀治疗用于ASCVD一级预防合理吗？依据指南的推荐，强化他汀治疗只适合于急性冠状动脉综合征的二级预防，显然单用标准他汀一级预防疗效有限。然而即使超常规应用强化他汀治疗，也无法替代抗血小板药物的作用。

动脉粥样硬化血栓形成是影响心、脑血管及外周动脉的全身系统性疾病。血小板在动脉粥样硬化形成和发展过程中，起了重要的致病作用。如果说动脉粥样斑块的发生和发展是必然的，那么斑块何时何地发生破裂却带有偶然性。斑块破裂的危险与斑块性质和形态有关，与其大小和多少没有必然关系。斑块的破裂是难以防治的，有时甚至是不可阻止和预知的，而且斑块破裂几乎都伴有程度不同的血栓形成。因此，对于动脉粥样硬化一级预防来说，抗血小板药物既参与阻滞斑块形成的第一道防线，又构成抵抗斑块事件的最后一道防线，他汀联合抗血小板药物协作治疗是合理的，疗效更优[2]。

2他汀预防动脉粥样硬化效果优越但存在剩余风险

虽然早在九十年代，诸多他汀对心血管疾病一级预防的临床研究就已取得举世瞩目的成就，并在以后的几十年临床实践中不断得到证实，但是众所周知，与人们实际预期结果相比，他汀预防治疗ASCVD的临床研究依然存在一个几乎不可逾越的瓶颈，预防和治疗的效果一直局限在一定范围之内。因此，人们也从没停止寻找其他更理想的治疗药物或更有效的治疗方案。

他汀治疗用于ASCVD的一级预防，心血管病的剩余风险依然不小，除上述原因外，还与基因和遗传因素有关。2003年，有法国学者发现遗传性高胆固醇血症家族成员携带两种NARC_1突变基因中的一种，他们认为这可能就是导致NARC_1蛋白的表达量增高、最终促使遗传性高胆固醇血症发生的原因[3]。NARC_1基因和NARC_1蛋白被命名为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）。与近年抗PCSK9治疗的临床研究效果比较，他汀的效果显著不足。可以认为动脉粥样硬化的基因和遗传因素限制了他汀一级预防的效果。在动脉粥样硬化形成过程中，基因和血脂紊乱是主动致病因素，而血栓是促发和加重因素，抗血小板药物治疗虽然无法针对基因达到主动的治疗作用，但可以主动地预防血栓形成对动脉粥样硬化的后续影响。

随着IMPROVE_IT研究[4]公布和随后的DYSIS研究（应该是ODYSSEY COMBO Ⅱ研究）[5]发表，人们开始从降脂治疗领域中的3个方面，即抑制胆固醇吸收、阻断胆固醇合成及促进胆固醇分解代谢的途径，探索降低LDL_C的治疗效果。在IMPROVE_IT试验中，非他汀药物依折麦布联合辛伐他汀治疗比辛伐他汀加用安慰剂治疗更显著降低LDL_C水平（1.3mmol/L比1.8mmol/L），更重要的是，依折麦布联合辛伐他汀治疗还显著降低了心血管事件。DYSIS研究显示，PCSK9单克隆抗体治疗比依折麦布联合辛伐他汀更显著降低LDL_C水平。由此看来，他汀不仅不是心血管疾病一级预防的万能药物，而且也不是唯一的有效药物。在心血管疾病一级预防中，他汀从此不再是单兵作战了。

3抗血小板药物治疗对动脉粥样硬化预防的双重作用

小剂量阿司匹林肠溶片用于动脉粥样硬化的一级预防，最早始于上世纪七十年代末期。在非他汀时代，大量临床研究证实，小剂量阿司匹林肠溶片用于动脉粥样硬化的一级预防，效价比最佳，长期使用安全性良好，在动脉粥样硬化一级预防药物治疗中占有重要的地位，在一级预防中，阿司匹林用于越高危的人群，减少心血管事件的绝对获益越大，而出血风险在低、中、高危人群相同[6]。所以，越高危的人群，使用阿司匹林一级预防的净效益越明显。因此，多项指南推荐，应基于人群的基础心血管病风险的大小决定是否应用阿司匹林一级预防。

2014AHA/ASA卒中一级预防指南：10年心血管疾病风险>10%的患者推荐使用小剂量阿司匹林肠溶片，每日80mg～160mg。2014年ESC阿司匹林心血管疾病一级预防意见书指出，首先要评估患者的10年心血管事件风险，风险>20%可予阿司匹林，10%～20%被视为“潜在适宜人群”可考虑使用，<10%不予使用；还要评估患者是否有不可逆出血史，以及是否同时使用其他增加出血风险的药物；风险为10%～20%应该综合考虑患者家族史（尤其是胃肠道癌症和结肠癌）、患者价值观和偏好，特别是患者意愿，可予低剂量的阿司匹林。糖尿病患者发生心肌梗死和卒中的风险是普通人群的2倍[7]，这可能与糖尿病使血小板活性增强、血管内皮功能损害及冠状动脉内血栓形成增加等机制相关。2015年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病指南对阿司匹林一级预防的推荐为：①10年心血管疾病风险>10%的1型或2型糖尿病患者，大多为男性>50岁或女性>60岁且伴有至少1项其他主要危险因素者（心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常、微量白蛋白尿），应使用小剂量阿司匹林作为一级预防[证据级别：C]；②10年心血管疾病风险为5%～10%，应根据个体临床情况进行判断[证据级别：E]。美国预防服务工作组（USPSTF）在2016年阿司匹林一级预防指南和声明中指出：推荐低剂量（每日75mg～150mg）阿司匹林用于50～69岁心血管风险增高人群的心血管疾病及结直肠癌的一级预防[8，9]。2013年中国抗血小板专家共识指出：心血管疾病七大主要危险因素为：>55岁的男性和绝经后的女性、心血管病家族史、吸烟、肥胖、高血压、糖尿病。凡具备三项危险因素者应该使用小剂量阿司匹林肠溶片（每日75mg～100mg）一级预防。为减少胃肠道副作用，建议尽量在空腹时服用阿司匹林肠溶片。胃肠反应较重时可以暂时停药或合并使用质子泵抑制剂。

综上，ASCVD的一级预防，他汀药物治疗是基础，但抗血小板药物治疗具有重要的协同作用。一种经过多年临床实践史证明有效的治疗药物或方法，不能因为近年缺少临床研究和循证医学证据而被忽略或遗弃。

参考文献

[1]Lauer MS. Aspirin for primary prevention of coronary events[J]. N Engl J Med，2002，346（19）：1468-1474.

[2]Kotseva k， Wood D， De bacquer D， et al. EUROASPIRE IV： A European Society of Cardiology survey on the lifestyle， risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries[J]. Eur J Prev Cardiol，2016，23（6）：636-648.

[3]Abinfadel M， Varret M， Rabes JP， et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia[J]. Nat Genet，2003，34（2）：154-156.

[4]Cannon CP， Blazing MA， Giugliano RP， et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes[J]. N Engl J Med，2015，372（25）：2387-2397.

[5]Cannon CP， Cariou B， Blom D， et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins： the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial[J]. EUR Heart J，2015，36（19）：1186-1194.

[6]Antithrombotic Trialists’ Collaboration， Baigent C， Black well L， et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease：collaborative meta_analysis Df individual participant data from randornised trials[J]. Lancet，2009，373（9678）：1849-1860.

[7]Buse JB， Ginsberg HN， Bakris GL， et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus： a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association[J]. Circulation，2007，115（1）：114-126.

[8]R Casado_Arroyo， F Bayrak， Sarkozy A， et al. Role of ASA in the primary and secondary prevention of cardiovascular events[J]. Best Practice& Research Clinical Gastroenterology，2012，26（2）：113-123.

[9]Kirsten Bibbins_Domings. Aspirin use for primary prevention of cardiovascular disease and colorectal cancer： U.S. Prevention Services Task Force Recommendation Statement[J]. Ann Intern Med，2016，Doi：10.7325/M16-0577.

（收稿日期：2016_4_25）〔专家简介〕王宁夫，主任医师、教授、博士生导师。现任杭州市第一人民医院心脏中心主任、南京医科大学附属杭州医院内科教研室主任。擅长冠心病药物和冠脉介入治疗，急性心肌梗死救治，心力衰竭诊治，心肺功能诊断与治疗，心血管疑难病诊治，心血管重症病人监护和治疗，戒烟医疗援助。学术和社会兼职：杭州市医学会心血管内科分会主任委员，浙江省生物工程学会心脏分会副主委，浙江省医学会心血管病分会常委，中国控烟协会吸烟与疾病控制专业委员会常委，中国医师协会心内科分会委员，中华医学会心血管介入治疗培训中心委员，中国医促会心血管内科专业委员会委员，浙江省心脑血管病防治中心委员，浙江省心血管介入治疗质量控制中心委员。《中华医学全科医师》、《中国实用内科》、《心脑血管病防治》和《南京医科大学学报》等杂志编委。组织举办第一届第二届和第三届全国心血管中症疑难病例学术研讨会，第一届和第二届中国控烟和心血管病学术论坛。主办8次关于心肺功能诊断治疗方面的国家医学继续教育学习班。完成省科技厅课题课题4项，市科技局课题3项，获省科技进步奖1项，厅市级科技进步奖5项。发表共发表论文50余篇，其中中华系列杂志论文20余篇，SCI收录论文4篇。参加国家重点支撑项目子课题1项，作为PI，参加国际多中心大型临床实验7项。主编论著3部。获国家专利2项。