心肌损伤标志物检验的临床应用

发布时间: 2022-03-13 08:32:34 浏览：次

【关键词】早期标志物；确定标志物；敏感性；特异性；联合应用

正确选择心肌损伤标志物，对AMI早期能够及时诊断、有效治疗、减少误诊和漏诊、减少其并发症具有重要意义。几十年来，诊断急性心肌梗死（AMI）的金标准一直是动态测定某些酶的活性。近几年来，一些新的心肌损伤标志物指标，特别是心肌肌钙蛋白（CTn T/I）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌红蛋白（Myo），对心肌损伤有高度的敏感性和特异性，已较为普遍地使用，但在基层应用较晚。另外如B型钠尿肽（BNP）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等也应用渐为普遍。由于众多的标志物各具特点，在临床应用中常常会一时难以筛选出理想的标志物。现对心肌损伤标志物的临床应用作一综述。

心肌损伤标志物，根据心肌特异性和敏感性的高低，可分为非确定标志物和确定标志物；根据在心肌损伤后出现异常的时间不同，可将其分为“早期标志物”和“非早期标志物”；根据所反映的疾病性质不同还可分成血栓形成标志物、心肌缺血性标志物等。实际工作中，“确定标志物”和“早期标志物”被人们所追宠，但早期标志物只是相对的“早”，目前为止被公认为确定标志物的并不多。

1 确定标志物

心肌损伤确定标志物，通常为生化标志物，一般认为发病6～9 h以后，在血液中的浓度增高并持续较长时间可被检测，并且对心肌损伤的特异性和敏感性非常高。现在被公认的确定标志物有CK-MB和CTn。

1.1 CK-MB CK-MB主要存在于心肌和骨骼肌中，在心肌中CK-MB占CK总量的14%～42%，其升高发生在AMI后4～8 h[1]，至高峰要在24 h后，恢复正常需2～3 d，当属AMI的确定标志物。但并不是所有的心肌坏死都能用CK-MB检出，例如猝死患者，微小的心肌坏死常显示于尸检中，但CK-MB检测并没有异常；冠脉旁路外科手术时的不稳定性心绞痛患者CK-MB也没有升高；还发现某些已有血小板聚集在微血管的心肌坏死，同样也没有CK-MB的升高。故血清CK-MB没有增高并不能排除微小的心肌坏死[2]。

1.2 肌钙蛋白（CTn） 2006年美国心脏学会将cTn定为心肌损伤金标准，并迅速在全球得到认同和推广。它主要用于急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、急性心肌炎、急性冠脉综合征等的临床早期辅助诊断。目前，CTn检测非常广泛地应用于心肌损伤的临床诊断和预后，如AMI的诊断和排除、心肌创伤、心肌炎、脓毒血症导致的左心衰竭、围手术期心脏并发症等。还可用于心肌损伤面积的估计，某些药物疗效、心脏移植后排异反应及溶栓治疗效果的观察等。CTn是在收缩纤维上紧密附着的一种调节蛋白[3]，由肌钙蛋白T（CTnT）、肌钙蛋白I（CTnI）、肌钙蛋白C（CTnC）三个亚基组成。心肌中的CTnC和骨骼肌中的CTnC是相同的，不存在心肌特异性[4]，不能作为心肌损伤指标。CTnT和CTnI有心肌特异性，已作为首选心肌损伤标志物。CTnI只于心肌细胞中存在，心肌坏死时释放入血，胸痛发作1～6 h的AMI患者开始升高，达峰值需14～18 h，是AMI发作6 h后最特异的诊断指标。CTnI不仅可以诊断和排除AMI，还可以区别不稳定型和稳定型心绞痛[5]，还可以用作不稳定型心绞痛的危险分级。CTnT与CTnI的意义和性质一样，同样为特异心肌损伤标志物。CTnT在AMI发作后出现的时间和到达高峰时间与CTnI一致。CTnT和CTnI同样可作为心肌损伤标志物指标的“金标准”。

心肌肌钙蛋白定性方法具有快捷、方便之特点，且无需特殊实验设备，适合基层医院的实验室，可以作为急性心肌梗死诊断的筛查实验。但应注意定性方法的局限性[6]，当肌钙蛋白检测结果阴性时，并不能排除AMI的发生，要注意定期监测和复查，并结合其它的辅助检查以及临床症状来作出正确的判断。

1.3 BNP 除CTn外，临床最受关注的心肌标志物之一当属BNP，近年来BNP已成为心脏功能检测指标的国际金标准。临床主要应用在早期发现心衰患者、对心衰患者进行危险分层、监测心衰治疗、判断心衰患者的预后、监测心衰药物的疗效评估、急性冠脉综合征的风险评估、非心源性心衰患者的筛选和诊断、区分心衰及其他原因引起的呼吸困难等。BNP的发现，在心血管病学发展史上具有里程碑意义，已在临床得到广泛应用。BNP可用于诊断和监测心力衰竭、可对病死率和再入院率进行预后评估、可对有潜在心功能障碍的高危患者进行筛查。BNP是一种心脏神经激素，仅在压力负荷增加和血容量增加时反应性地分泌于心室，BNP升高可反映左室舒张末压力的升高，不管是收缩功能不全和舒张功能减低引起的心力衰竭均有此改变，对心力衰竭诊断有重要意义。

2 早期标志物

心肌损伤后6 h内血中水平出现升高的标志物被称为早期标志物。迄今为止主要限于肌红蛋白（Myo）为公认的早期标志物，其余各标志物由于不同报道、不同方法的检测值差异较大，其临床价值尚存争议。

2.1 hs-CRP hs-CRP是用于心血管炎症检测的指标，通过对炎症程度的判断，从而对急性冠脉综合症患者，稳定和不稳定性心绞痛及支架置入患者进行预后分析，并可以对冠心病发生的危险性进行预测。

血液中的CRP（相对分子质量10～14.4万）合成于肝细胞。在血液中的含量甚微，当炎症或组织损伤时，其浓度可成倍增加，常用作感染指标。微小的刺激就可以使CRP在肝细胞中迅速合成，6 h内可使血液中浓度升高[2]，常可至5 mg/L以上，48 h后达高峰。通常的免疫学法检测不到极低浓度的CRP，而超敏乳胶增强散射比浊法则能准确检测到超微量的CRP，即所谓“超敏C反应蛋白”（hs-CRP）。国外研究表明，血清中hs-CRP浓度的正常参考值一般小于0.55 mg/L，而有心血管病危险的人群，其血液中hs-CRP的浓度通常大于2.1 mg/L。欧美等国家早已将hs-CRP的检测作为心血管病的预防筛查指标，用于高危人群的筛查。hs-CRP的检测价值是能早期检出冠脉病变的发生和发展，有助于对冠心病患者及早采取相应的防治措施。但是，hs-CRP检测不能当作诊断指标，因为任何部位损伤及感染皆会使血液中CRP增高[7]，故本指标的不足是缺乏特异性。

2.2 Myo Myo（相对分子质量1.7～1.8万）虽心肌特异性不高，但具有高度的敏感性，与高特异性标志物如CTn联合应用可起到互补作用。Myo主要存在于心肌、骨骼肌等细胞中，对细胞膜氧化功能起着重要作用。因Myo为小分子物质，目前认为在心肌细胞发生损伤时， Myo为最早扩散入血的心肌损伤标志物，它进入血液中的速度比CK-MB或cTnI/T更快。Myo出现在血液中的时间一般在心肌损伤发生后l～2 h，到达峰值的时间为7 h，恢复至正常水平需24 h。Myo当属心肌损伤的早期标志物，特点是窗口时间较短，但因其不特异，主要用于AMI早期的阴性排除。在用Myo排除AMI诊断时应特别注意发病时间，一旦发病的时间超出了一定时限，则即使阴性结果也不能用来排除AMI。但因Myo也存在于骨骼肌中，当骨骼肌损伤时，Myo在血液中的浓度也可以异常增高；Myo在肾功能障碍时也可出现异常增高，故不具有心肌特异性[8]。根据Myo半衰期短的特点，可用于监测AMI病程中有无再梗死和原有梗死有无扩展；用于在AMI溶栓治疗中评价再灌注与否时，是较敏感而准确的指标。

2.3 心肌肌球蛋白轻链-I（CMLC-1） CMLC-1具有组织特异性，是心肌结构蛋白，特异性和灵敏度较高，可在心肌损伤以后进入血液中，在AMI发生4～6 h后，血液中的浓度迅速增高并到达高峰，并可持续l周，CMLC-1可经肾较快清除，故有CMLC-1持续升高的心肌梗死，原因是梗死灶持续释放CMLC-l于血中[9]。

2.4 肌红蛋白（Myo）/碳酸酐酶Ⅲ（CAⅢ）比值 CAⅢ只存在于骨骼肌，心肌细胞中不含CAⅢ，血液中的CAⅢ浓度不受心肌损伤影响，故检测Myo/CAⅢ比值，能区分Myo的来源。在AMI发生2 h后Myo/CAⅢ比值即可升高，其特异性和敏感性皆比CK-MB高[10]，是早期诊断心肌损伤的理想标志物。

2.5 心型脂肪酸结含酶（H-FABP） H-FABP是存在于不同脏器中的一组低分子量胞质蛋白。H-FABP在心肌细胞中含量最高，在肾、骨骼肌和小肠中的含量很低。H-FABP的重要作用是参与能量代谢，其各型都有组织特异性，当心肌缺氧时，在血液中的浓度可迅速升高[7]，AMI发生l～3 h后血液中的浓度开始升高，达高蜂时间需6 h[11]。AMI均值为59 μg/L，不稳定性心绞痛均值为14 μg/L，和健康者均值（4.3 μg/L）比较差异显著，与心肌损伤有很好的相关性[2]。

2.6 糖原磷酸化酶BB（GP-BB） GP-BB有GP-BB（心、脑）、GP-MM（骨骼肌）、GP-LL（肝）三种同工酶，GP-BB在心肌同工酶中比较占优势。心肌因缺氧通透性增高，GP-BB可迅速入血，在AMI发作l～4 h后，血血液中GP-BB浓度即可增高，到达峰值需8 h，恢复到正常需1～2 d。其敏感度在发病后4 h内显著高于CK-MB和Myo。对AMI的早期诊断是非常重要的心肌损伤标志物[12]。

2.7 缺血修饰白蛋白（IMA） IMA（又称钴结合白蛋白）在人血清白蛋白流经缺血组织时产生。IMA含有N-天冬氨酸-丙氨酸-组氨酸-赖氨酸序列，此序列在生理情况下存在着紧密牢固结合钴、铜、镍等过渡元素的特殊位置。当心肌组织缺血和再灌注时，可使白蛋白结构发生变化，导致与金属钴的结合能力降低[13]，这种因结构改变而与过渡金属结合能力下降的白蛋白即为IMA。IMA可作为心肌缺血标志物，多数研究称有理想标志物之特征[14]，在发生心肌缺血后迅速升高，作为心肌缺血的早期标志物，特点是用在心梗发生之前，它在血液中浓度的升高比CK-MB、Myo、CTn早，灵敏度也较高，在AMI发生后可作为阴性预测指标。可用于心肌缺血的早期诊断、急性冠脉综合征（ACS）的排除及CS的危险分层。IMA恢复正常水平的时间需24 h，故可用作心肌再次发生缺血的判断[13]。

2.8 P-选择素 P-选择素是一种糖蛋白，主要存在于血小板α颗粒和内皮细胞的棒状小体内，其作用为活化血小板，参与有关细胞的黏附并促进血栓固化，因此，可认为P-选择素被分泌入血是由于血小板被活化所致，是存在血栓病变与否的较好指标[14]。

3 床旁试验（POCT）在心脏病诊断中的重要性

据卫生部卫生统计信息中心的数据，我国心血管病死亡率2006年为183.7/10万，2008年为241.0/10万，分别占当年死亡构成比的34.8%和40.3%，心血管病死亡率占居国民死因首位，且有不断上升之趋势。《2007年中国心血管病年报》数据表明，我国每年新发卒中200余万人，死亡100余万人，现患卒中700余万人；每年新发心梗50余万人，现患心梗200余万人，有三分之一的人死于心血管疾病。每年用于心血管病的医疗费达1300亿元，与1993年数据比较增加了约6倍。因此，对心血管疾病的诊断、治疗和康复已成为一个引起全球性重视的话题。

心脏病的诊断，特别是心肌梗死，一般有50%左右的死亡是在发病后1 h以内[15]，只有在尽可能短的时间内得到正确诊断才能减少死亡。欧洲和美国心脏学会早在2007年就建议检验部门对心肌标志物的检测从标本采集到报告结果应在1 h内完成。

传统的检测方法，一般从标本采集到发出报告需要的时间较长，而急性心肌梗死病人可能会在1 h内死亡，容易延误抢救时机。因此，各种床边试验（POCT）应运而生，POCT的应用，大大的提高了诊断速度，且敏感性和特异性较高，POCT技术能够在二十分钟内出具报告结果，更具时效性。目前，最常用的POCT为“心肌三合一”（Myo、CK-MB、cTnI）金标法。

4 总结

对各种心肌损伤标志物而言，大多特异性较差，以前作为金标准的某些酶类并不是心肌所特有，在其他器官和肌肉中也大量存在，不单在AMI时这些酶的活性升高，如运动、炎症等其他原因也可升高；因某些心肌酶的相对分子质量较大，比小分子物质从坏死组织进入血液的时间要长，难以作为早期诊断指标；有些酶活性时间不长，应注意掌握临床应用的时效性；某些酶活性检测对诊断心肌损伤的敏感性较低，因而临床诊断价值有限。

早期标志物具有的共性是敏感性高而特异性差，确定标志物虽特异性较高，但如检测的时限性掌握不好，也会导致其敏感度不高，应合理应用才能取长补短。从众多标志物中筛选出一种或几种理想标志物，根据各种无创检查并结合临床症状加以综合判断，做到既能早期诊断、判断预后，又能方便检测，是值得研究的。同时具有高度特异性及敏感性才是理想的标志物，理想标志物应该在心肌损伤后出现时间早且持续时间长，检测省时又方便。单一标志物难以达到此要求，这就需要联合应用早期标志物和确定标志物，这样可以提高临床诊断、治疗及监测的准确性。近年来，Myo、CK-MB、cTn三项联合应用，已成为公认的心肌损伤标志物的最佳组合，即所谓“心标三项”，可用于诊断AMI、评价再栓塞或栓塞范围和危险程度、评价溶栓治疗的效果。研究表明，AMI发生的不同时间段，Myo、CK-MB、cTnI检测各自的敏感度不同[16]。因此，心肌损伤标志物的检测，应根据AMI发作的时间段来选择，比如在胸痛发作3 h以内的患者应首先检测Myo水平，发作3 h以后的患者应进行心标三项联合监测。

总之，随着检测技术的提高、检测策略的改良以及对心肌损伤认识的深入，早期预警冠脉事件和早期诊断冠脉病变将越来越多地成为现实。

参考文献

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