胸部肿瘤三维适形放疗致放射性肺炎的相关因素分析

摘要：目的 分析三维适形放疗（3DCRT）致胸部肿瘤放射性肺炎（RP）的相关因素。方法 对西安长安医院的1200例胸部肿瘤患者行3DCRT的临床资料回顾性统计分析，包括病种、性别、年龄、吸烟史、PS评分、临床分期、病理类型，有无化疗、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、阻塞性肺炎、阻塞性肺不张等，记录双肺平均剂量（MLD）、V20、V30等物理参数，记录放疗结束6月～1.5年内发生的RP，比较这些相关因素与RP发生的关系。结果 放疗前行化疗的患者138/720例发生RP，未行化疗的患者42/480例发生RP； 患糖尿病的患者108/198例发生RP，无糖尿病的患者72/1002例发生RP；患COPD患者102/380例发生RP，无COPD患者的78/820例发生RP；患阻塞性肺炎患者128/240例发生RP，无阻塞性肺炎的患者52/960例发生RP；患阻塞性肺不张患者118/202例发生RP，无阻塞性肺不张的患者62/998例发生RP。各组配对数据比较均有显著性差异（P<0.05）。MLD≥15Gy 48/68例发生RP，MLD<15Gy 132/1132例发生RP；V20≥25% 98/138例发生RP，V20<25% 82/1062例发生RP；V30≥20% 78/168例发生RP，V30<20% 102/1032例发生RP。各组配对数据比较均有显著性差异（P<0.05）。180例RP中 1级119例（66%），2级43例（24%），3级14例（8%），4级4例（2%）。结论 胸部肿瘤3DCRT致RP以1～2级为主，致残或致死率在可控范围内，放疗前化疗、合并糖尿病、COPD、阻塞性肺炎、阻塞性肺不张为RP的高危因素， MLD、V20、V30是RP的重要物理影响因素，患者的病种、性别、年龄、吸烟史、PS评分、临床分期、病理类型与RP的发生无明显相关性。

关键词：胸部肿瘤； 三维适形放疗； 放射性肺炎；双肺平均剂量； V20； V30

Analysis of Risk Factors of Radiation Pneumonitis after Three-Dimensional Conformal Radiotherapy in Thoracic Tumors

TIAN Chun-qin1，2，ZHAO Xin-han1，GENG Hui-sheng3，CUI Li-chun2，WANG Xuan2，DU Jian-fei2

（1. Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Xi"an Jiaotong University，Xi"an 710061，Shaanxi，China；2. Department of Oncology，The International Cooperation Chang"an Hospital，Xi "an 710016，Shaanxi，China；3. Radiotherapy Centre，The International Cooperation Chang"an Hospital，Xi "an 710016，Shaanxi，China）

Abstract：Objective It is to approach the risk fators of radiation pneumonitis （RP） after three-dimensional conformal radiotherapy （3DCRT） in thoracic tumors. Metheds The clinical data of 1200 thoracic tumors patients in xi an Chang An Hospitai underging three-dimensional conformal radiotherapy was retrospectively analyzed，including disease，gender，age， smoking history， PS，clinical stage，histological type， with or without chemotherapy， diabetes，chronic obstructive pulmonary disease（COPD）， obstructive pneumonia，obstructive atelectasis， etc；lung volume of lung receiving 20Gy（V20）， 30Gy（V30）， MDL，and other physical parameters were recorded； these patients were followed up at 6 month～1.5 years after therapy；and the relationships of them with RP were analyzed. Results There were 138 cases with RP among 720 cases that underwent chemotherapy before radiotherapy and 42 case among 480 patients that didn"t line chemotherapy，108 cases among 198 cases with diabetes and 72 cases among 1002 patients without diabetes，102 cases among 380 cases with COPD and 78 cases among 820 patients without COPD，128 cases among 240 cases with obstructive pneumonia and 52 cases among 960 patients without obstructive pneumonia，118 cases among 202 cases with obstructive atelectasis and 62 cases among 998 patients without obstructive atelectasis， 48 cases with RP among 68 patients for MLD≥15 Gy and 132cases among 1132 patients for MLD<15Gy，98 cases with RP among 138 patients for V20≥25% and 82cases among 1062 patients for V20<25%，78 cases with RP among 168 patients for V30≥20% and 102cases among 1032 patients for V30<20%.The former was significantly higher than the incidence of the latter （ all P<0.05）.180 patients had RP among 1200 patients that RP grade of 1，2，3 and 4 occurred in 119（66%），43（24%），14（8%） and 4（2%） cases in all the 180 cases RP patients，respectively. Conclusion Thoracic tumor three dimensional conformal radiotherapy induced radiation pneumonitis in 1 ～ 2 levels of radiation pneumonia， disability or death rate in the controllable range.Patients with chemotherapy，diabetes ，COPD ， obstructive pneumonia and obstructive atelectasis are risk factors of RP. Physical planning parameters MLD ，V20 and V30 are important factors to the occurrence of RP. The incidence of RP has no correlation with patients" disease，gender，age， smoking history， PS，clinical stage and histological type.

Key words：Thoracic tumors；3dimensional conformal radiation therapy（3DCRT）； Radiation pneumoniti（RP）； MLD； V20； V30

放射性肺炎（RP）是胸部肿瘤放疗中常见的并发症胸部放疗剂量的主要限制性因素，同时也是影响患者生存质量的最常见因素之一，其发生率为5～50%不等，而严重RP（≥3级） 的发生率为10～20%，死亡率高达50%[1]。即使无症状肺炎，即亚临床肺损伤，也会对患者造成危害，降低肺功能储备，对今后的心肺功能产生较大影响[2]。近年来虽然关于RP发生的各种研究层出不群 [3～8]，但多数研究因样本较少或研究、治疗、评价因素不一等而结果不尽相同。目前的研究显示三维适形放疗的出现为提高放疗疗效降低放射损伤提供了可能，故现针对我院2010年1月～2014年4月胸部肿瘤三维适形放疗（3DCRT）的病例作以归纳总结，以期进一步归纳胸部肿瘤3DCRT致RP的高危因素及重要物理因素，为3DCRT在治疗胸部肿瘤致RP方面提供更多的经验与参考，为更好地指导临床治疗，减少及预防RP的发生提供部分依据。

1资料与方法

1.1一般资料 2010年1月～2013年4月共有1200例胸部肿瘤患者进入本组分析统计，其中男性980例，女性220例；≥65岁738例，<65岁462例，年龄24～88岁，平均年龄62岁；吸烟672例，不吸烟326例；PS评分≥2分520例，PS评分<2分680例；1184例患者为病理学或细胞学证实，16例为影像学（如 PET/CT）及肿瘤指标支持。其中肺癌718例，以中老年为主，III～IV期占2/3，非小细胞癌占绝大多数，腺癌多见，其中有10例因病情或患者及家属因素未能取得病理，食管癌316例，II～III期为主，鳞癌多见，乳腺癌118例，II～III期为主，浸润性导管癌多见，恶性胸腺瘤4例（1例术后复发、3例晚期病例）、淋巴瘤38例、不明性质的纵膈恶性肿瘤6例（无法或拒绝病理检查）；所有病例有放疗适应症且没有明显的放疗禁忌症，治疗前中性粒细胞>1.5x109 /L，血小板>100x109/L，肝、肾、骨髓功能正常，放疗前3w内未行放化疗及其他抗肿瘤治疗。入选病例预期生存期>6个月以上，无肺转移瘤，能够接受影像学及相关检查，能正确评价肺损伤，排除既往严重肺炎，并在3个月内有急性发作，影像学资料提示有胸腔积液者。

1.2方法 ①体位固定：患者取仰卧位，双手上举交叉至额顶，真空垫将患者固定；②定位CT扫描：平静呼吸状态下，利用西门子CT扫描机行CT扫描，层厚5mm，扫描范围为：下颌至肝下界水平；③计划设计：定位图像经数字化传输进入3DCRT计划系统，根据不同病种勾画不同的GTV、CTV、PTV，处方剂量50～80Gy，计划评估要求100%处方剂量包绕95%PTV，PTV接受<93%处方剂量的体积<3%，危及器官勾画双肺、心脏、脊髓、食管、肝脏。④照射方法：将制定并评估完成的放疗计划传输至治疗系统，用西门子直线加速器IGRT6MV-X线适形放疗，首次治疗及修改靶区时均行CBCT扫描验证，纠正摆位误差，误差控制在0.5cm以内。

1.3 RP诊断标准 有肺部放疗病史；临床症状可出现刺激性干咳、胸痛、胸闷、气短、发热、呼吸困难等；CT显示大片致密阴影与放射区域相一致。RP分级采用NCICT3.0欧洲和美国协会共同制定的最新毒副反应评估标准进行分级。1级：无症状，仅有影像学改变；2级：有症状，不影响基本日常生活；3级：有症状，影响基本日常活动，需要吸氧；4级：生命威胁、辅助通气；5级：死亡。随访截止2014年10月，中位随访期1年（6个月～1.5年），随访率100%（嘱患者分别于放疗后1个月、3个月、6个月、1年、1.5年门诊或住院行胸部CT随访）。出现RP患者给予抗炎+激素，吸氧、止咳、化痰、平喘、活血化瘀等对症治疗。

1.4 统计学分析 采用SPSS 13.0软件处理数据并行统计学分析，分析方法采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 RP发生情况 1级RP119例（66%），2级RP43例（24%），3级RP14例（8%），4级RP4例（2%）。

2.2致RP发生相关因素分析 ：患者是否同时化疗、或是否同时患有糖尿病、COPD、阻塞性肺炎和肺不张在<2级RP和≥2级RP 中的差异具有统计学意义（P<0.05）（见表1）。放疗MLD≥15 Gy与MLD<15Gy在<2级RP和≥2级RP 中的差异具有统计学意义；V20≥25%与 V20<25%在<2级RP和≥2级RP 中的差异具有统计学意义（P<0.05）；V30≥20%与 V30<20%在<2级RP和≥2级RP 中的差异具有统计学意义（P<0.05）（见表2）。

3讨论

恶性肿瘤已成为严重影响人们生活质量及威胁人们生存的第一号杀手，其中大约70%的肿瘤患者需要接受放疗治疗。随着放疗设备的改进和更新，三维适形放疗（3DCRT）在胸部肿瘤治疗中的应用越来越广泛，它为提高靶区剂量、减少正常组织受量提供了物理学基础。但在放疗过程中，不可避免的使部分正常肺组织受到一定剂量的照射，正常肺组织损伤引发放射性肺炎（RP）。据国外资料统计，急性RP的发生率为5%～36%，由此造成的呼吸衰竭是放射性肺损伤的主要致死性原因之一。放射性肺损伤分为早期急性RP和晚期放射性肺纤维化，二者是连续的过程，目前临床上尚无理想的治疗措施及有效的预测手段，而RP一旦发生，不仅限制了靶区剂量的提高，影响放疗疗效，而且也降低了患者的生活质量，严重的RP甚至会导致患者的死亡，因此，对放射性肺损伤的预测已成为医学领域中的一项重要课题。

我院收治的肺癌及食管癌患者，分期较晚、中老年居多、一般状况较差，无法或拒绝手术，故应患者及其家属要求姑息放疗、加或不加化疗、加不加靶向治疗者居多，乳腺癌行手术辅助放化疗者居多，综上资料特点，病种、性别、年龄、临床分期、PS评分、病理类型对统计RP的发生有一定的干扰因素，经单因素统计分析显示，上述因素与RP发生无明显相关性（P>0.05）。吸烟史是否影响RP的发生率尚未达到统一的认识[9]。本次研究发现吸烟史对RP 的发生无显著影响。

目前肿瘤治疗趋向于多学科个体化的综合治疗。在放疗前的诱导化疗、同步放化疗、序贯放化疗、术后放疗后的辅助化疗等众多临床研究中，许多化疗药物与放射线相互作用，扩大了放射性肺损伤[10，11]，尤其对肺有毒性的化疗药物，如博来霉素、环磷酰胺、多西他赛或紫杉醇联合顺铂等，对RP的发生有协同或相加作用。本组研究中放疗前化疗者与未行化疗者RP发生率比较有显著性差异，因此对于化疗后肿瘤患者放疗时，需警惕化疗药物对RP发生率的影响。

国外研究资料表明，在校正了年龄、血压和吸烟等混杂因素后，糖尿病和糖尿病早期患者的癌症死亡率比正常血糖患者增加，肝癌、胰腺癌尤为明显，各种恶性肿瘤的死亡率随着血糖而上升。研究显示肺癌患者可能是糖尿病的高危人群[12]，同样，糖尿病可能是肺癌的一个潜在预后不良的因素。肺癌的发生及诊疗与血糖波动相关，提示对于肺癌患者应定期进行糖尿病方面的检查，做到早期诊断、早期治疗。本组研究中糖尿病组与无糖尿病组RP发生率比较有显著性差异，对于糖尿病肺癌的三维适形放疗计划的制定，需考虑RP发生的糖尿病高危风险，有计划的规避风险，避免RP的发生，最终以提高患者生存率和生存质量为目的。

近年来发现在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的基础上发生肺癌的危险性明显增高[13]，卢琳等[14]在临床研究中发现，合并COPD患者RP发生率较非合并COPD患者发生率明显升高，且均有显著统计学意义（P<0.05），尤其在V20>25%或双肺平均剂量（MLD）>1500cGy时，合并COPD的肺癌患者较非合并COPD肺癌患者更易发生RP。本研究进一步验证得出上述结论，故针对合并COPD的胸部肿瘤患者，需警惕RP的发生。

对于合并阻塞性肺炎或阻塞性肺不张的肺癌，在勾画靶区等方面，由于不同的医生由于影像知识和临床知识的不同，对肿瘤靶区的确定存在一定的差异，如肺门和纵膈淋巴结是否受累认识差别比较大、阻塞性肺炎或阻塞性肺不张与肿瘤边界的准确界定有所差别等，这对RP发生率统计有一定的干扰。而我院是参考增强CT、PET-CT、MRI、DWI等，由具有一定临床经验的一组放疗医生力求准确确定的GTV，GTV边界值采取个体化原则，经资历较高、临床经验丰富的放疗科主任审核确定的，对复查后肿瘤缩小明显的案例重新定位并勾画靶区并制定新计划，从而对RP统计的干扰因素可认为降到最低。本研究发现阻塞性肺炎、阻塞性肺不张与RP发生相关，提示临床工作者对其应重视。其次，设备因素、呼吸因素、摆位因素等对RP发生率的影响，尚需放疗医师在定期检修机器、CBCT验证减少摆位误差等方面做出努力。

目前许多临床研究都报道了肺照射体积和RP的风险之间存在相关性，因此减少受照射肺的体积成为预防RP的重要因素。我院放疗计划设计中尽量减少肺照射面积、针对肺癌不做淋巴结预防照射、PET/CT或肺部DWI检查鉴别肺不张和阴性淋巴结以缩小靶区范围、肺癌低分割照射减少低剂量照射的体积和次数以避免了低剂量超敏反应的发生、治疗过程中定期复查胸部CT并及时多次缩野照射以减少肺组织的照射，上述措施的实施使得RP的发生有所下降[15]。近年来研究结果提示，诸如V20、V30和肺平均剂量等DVH参数和放射性肺损伤的严重程度相关[16，17]。本研究发现：V20≥25%、V30≥20%患者RP发生率明显升高，V20、V30是RP的重要影响因素，对放疗前化疗、合并糖尿病、COPD、阻塞性肺炎、阻塞性肺不张高的患者应进行较严格的DVH限制。虽然由于本研究多病种资料特点，未行肿瘤部位、放疗总剂量、放疗面积等因素的分析，但是，既往研究[4]显示：下叶肺癌、女性腺癌、靶区处方剂量>60Gy、照射野面积>120cm2与RP的发生相关，提示临床放疗医师，对于不同的肿瘤、不同的分期应给予个体化的处方剂量及照射面积，避免为追求短期放疗效果而采取不适应的照射剂量和照射靶区，应以安全、有效为原则，合理的根据放疗目的制定放疗计划，从而减少影响患者生存质量的RP的发生。

对于放疗前手术或放疗前未手术的胸部肿瘤，和RP的发生是否存在关系，目前尚存在一定争议，由于本研究病例特点（多病种、除乳腺癌外多未行手术），未行此项研究，但是，有资料显示有关系[18]，有资料显示无任何关系[19]，尚需临床大宗病例资料进一步研究。

本研究结果显示：胸部肿瘤三维适形放疗发生的RP以1～2级RP为主，无因RP死亡病例，RP发生以6个月内多见，其中4例4级RP发生于3月内，所有RP患者经过抗炎+激素，吸氧、止咳、化痰、平喘、活血化瘀等对症治疗后，RP引起的呼吸系统症状均得到缓解，致死率在可控范围内。定期随访得出：三维适形放疗的总有效率是92%，单纯放疗的晚期肺癌患者部分病例生存期已达8年，进而显示：合理的三维适形放疗计划的制定是安全有效的。

综上所述，影响RP 发生率的因素非常复杂，在临床工作中应根据每个患者的具体病情，充分考虑RP发生的相关高危因素、重要因素及其相互间的影响，制定个体化的放疗计划，避免RP的发生，进而提高患者的生活质量和生存期。

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